影像學檢測腫瘤直徑和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在宮頸癌患者預后中的價值研究

馬莉，楊燕

（1.湖北省武漢市第八醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖北武漢430010；2.湖北省武漢市第三醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖北武漢430012）

影像學檢測腫瘤直徑和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在宮頸癌患者預后中的價值研究

馬莉1，楊燕2

（1.湖北省武漢市第八醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖北武漢430010；2.湖北省武漢市第三醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖北武漢430012）

目的探討影像學檢測腫瘤直徑和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在宮頸癌患者預后中的價值。方法2008年-2012年157例在湖北省武漢市第八醫(yī)院接受治療的宮頸癌患者納入本次研究。計算機體層攝影和/或磁共振成像檢測腫瘤直徑和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。比較腫瘤直徑和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與臨床病理因素的關(guān)系及對進展期宮頸癌預后的影響。結(jié)果單因素分析表明：8種參數(shù)具有預后顯著意義，分別為陰道受累、病理學檢測的淋巴結(jié)狀態(tài)、腫瘤直徑>6cm、影像學檢測的淋巴結(jié)狀態(tài)、腎盂積水、膀胱/直腸受累、SCC-Ag含量>15ng/ml和腫瘤分期。進一步多因素分析發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑和影像學檢測的腫瘤直徑是進展期宮頸癌患者的獨立預后參數(shù)。結(jié)論腫瘤直徑和影像學檢測的腫瘤直徑是進展期宮頸癌患者的獨立預后參數(shù)。

宮頸癌；腫瘤直徑；盆腔淋巴結(jié)；預后

宮頸癌是全球婦女惡性腫瘤中僅次于乳腺癌的第2位最常見惡性腫瘤，在中國女性中發(fā)病率居第1位[1]。宮頸癌治療主要依據(jù)國際婦產(chǎn)科協(xié)會（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期，ⅠA~ⅡA期宮頸癌主要采用外科手術(shù)治療，而ⅡB~ⅣB期宮頸癌則采用同步放化療（concurrent chemoradiotherapy，CCRT）[2]。盡管CCRT能夠顯著提高晚期宮頸癌患者無病生存率和總生存率，但是患者生存期仍不令人滿意。預后較差的宮頸癌患者除了接受CCRT治療外，還應接受其他輔助治療策略以延長患者生存期，目前還沒有輔助治療的標準方案，因此評估患者預后對決定患者治療方案十分重要。目前臨床上最常使用評估宮頸癌患者預后的方法是FIGO分期系統(tǒng)。然而，由于體格檢查的個體差異性及FIGO分期并未考慮病理參數(shù)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等重要因素，F(xiàn)IGO臨床分期系統(tǒng)預測宮頸癌患者預后存在一定局限性。因此，更加準確地預測宮頸癌患者預后需要考慮更多預后因素，而不能僅僅依靠FIGO分期。

目前已有眾多預后因素預測宮頸癌復發(fā)，如腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、患者年齡、術(shù)前鱗狀細胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag）含量、宮旁浸潤及深層基質(zhì)浸潤等[3]。然而，已有的關(guān)于宮頸癌預后因素的研究主要集中在早期宮頸癌，較少關(guān)注晚期宮頸癌，本研究主要探討晚期宮頸癌患者的獨立預后因素。

1 資料與方法

1.1研究對象

本研究回顧性分析2008年1月-2012年12月于武漢市第八醫(yī)院和武漢市第三醫(yī)院接受治療的157例病理確診為ⅡA-ⅣB期宮頸癌患者，臨床表現(xiàn)和實驗室檢查結(jié)果均來自患者住院治療時電子病歷。根據(jù)FIGO分期系統(tǒng)，Ⅱ期宮頸癌又被分為ⅡA和ⅡB期。盡管2009年FIGO分期系統(tǒng)進行了修訂，但是ⅡB期以上分期標準并沒有改動。患者根據(jù)SCC-Ag含量分為4組（≤2 ng/ml、2～5 ng/ml、5～15 ng/ml和>15 ng/ml）。將計算機體層攝影（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢測到的原發(fā)腫瘤最大直徑作為腫瘤直徑，并將其分為3組（≤4 cm，4～6 cm或>6 cm）。宮旁浸潤由體格檢查、CT檢測見腎盂積水或排泄性尿路造影確定。膀胱鏡活檢/乙狀結(jié)腸鏡活檢檢測膀胱/直腸浸潤狀況，盆腔或腹主動脈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移由病理確診或CT/MRI檢測發(fā)現(xiàn)直徑> 1cm的結(jié)節(jié)。盆腔和腹主動脈旁淋巴結(jié)受累歸入腹主動脈淋巴結(jié)陽性組。

1.2腫瘤治療方法及隨訪

157例宮頸癌患者參與本次研究，76例患者接受同步放化療治療，26例患者接受手術(shù)和化療聯(lián)合治療，23例患者接受手術(shù)和同步放化療聯(lián)合治療及32例患者接受其他替代療法。接受替代療法的患者被排除在本次研究之外，因其每種療效的患者數(shù)目太小。

ⅡA期宮頸癌患者的外科手術(shù)包括根治性切除術(shù)及盆腔和/或腹主動脈淋巴結(jié)清掃術(shù)。接受同步放化療患者每周靜脈輸注6次順鉑（40mg/m2）。患者肌酐清除率<60ml/min時，用卡鉑治療（120mg/m2）；當患者白細胞數(shù)降至3 000 m3或血小板降至時100000 m3治療停止。化療完成后，接受同步放化療治療的患者再接受全盆腔外照射放療，外照射放療采用總照射劑量小于50.4 Gy和10 MeV質(zhì)子的四野盒式放療技術(shù)。每周共5個照射劑量，每個劑量間相差1.8 Gy，每天在5個照射劑量間調(diào)整照射劑量。外照射放療完成后，接受根治性同步放化療術(shù)的患者另外再進行額外銥-192外照射治療。單獨接受化療治療的患者3種化療方案為：紫杉醇（135 mg/m2，第1天注射24 h）和順鉑cisplatin（50 mg/m2，第2條注射1h）。

治療完成后，在開始兩年，患者每3個月接受隨訪檢測，第3～5年，每隔半年接受隨訪檢測，5年后每隔1年接受隨訪檢測。總生存期是指從宮頸癌確診至因?qū)m頸癌導致死亡的時間，或者至最后一次隨訪的時間。

1.3統(tǒng)計學方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，Kaplan-Meier生存曲線用于計算疾病特異性生存率。組間差異進行單因素方差分析，組間兩兩比較用LSD法。單因素分析進展期宮頸癌中12種臨床參數(shù)的預后價值，多因素Cox比例風險模型進一步分析進展期宮頸癌患者預后因素，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1患者一般資料

共157例宮頸癌患者納入本次研究，年齡56歲，平均（57.52±14.06）歲。其中156例患者有明確分期結(jié)果，包括55例ⅡA期（35.26%）、60例ⅡB期（38.46%）、17例ⅢB（10.90%）期和ⅣB期（15.38%）。其余參數(shù)見表1。

表1157　例宮頸癌患者臨床、治療及結(jié)局特征

2.212種臨床參數(shù)的單因素分析

采用單因素分析后發(fā)現(xiàn)年齡、腫瘤分期、SCC-Ag含量、腫瘤直徑、宮旁受累、陰道受累、腎盂積水、膀胱/直腸受累、影像學檢測的淋巴結(jié)狀態(tài)、病理學檢測的淋巴結(jié)狀態(tài)、人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染和腫瘤細胞類型等12種被認為具有預后價值的臨床參數(shù)，結(jié)果表明有8種參數(shù)具有預后顯著意義：陰道受累[相對危險度（relative risk，RR），12.976]、病理學檢測的淋巴結(jié)狀態(tài)（RR，10.971）、腫瘤直徑>6 cm（RR，8.691），影像學檢測的淋巴結(jié)狀態(tài)（RR，8.214）、腎盂積水（RR，3.740）、膀胱/直腸受累（RR，3.216）、SCC-Ag含量> 15 ng/ml（RR，2.480）和腫瘤分期（RR，2.228）。見表2。

表2　單因素分析進展期宮頸癌中12種臨床參數(shù)的預后價值

進一步對8種臨床參數(shù)的預后功能進行分析：①腫瘤分期（P＜0.01）；②腫瘤直徑（≤4 cm vs 4～6cm， P=0.0150和≤4 cmvs>6 cm，P<0.01）；③SCC-Ag含量≤2 ng/ml vs>15 ng/ml（P=0.029）；④陰道受累（P<0.01）；⑤腎盂積水（P<0.01）；⑥膀胱/直腸受累（P=0.002）；⑦影像學檢查發(fā)現(xiàn)盆腔（P=0.002）或腹主動脈（P=0.002）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移vs無轉(zhuǎn)移；⑧病理檢測發(fā)現(xiàn)盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.029）。

2.3臨床參數(shù)的多因素分析

單因素分析表明有8種臨床參數(shù)與患者預后有關(guān)，采用Cox比例風險模型進一步分析腫瘤直徑、影像學檢測的淋巴結(jié)狀態(tài)、SCC-Ag含量和腫瘤分期的預后價值。由于陰道受累、腎盂積水和膀胱/直腸受累包括在FIGO分期系統(tǒng)里，因此被排除進行多因素分析，此外由于接受病理檢測的患者數(shù)較少，也被排除進行多因素分析。此外，由于年齡具有邊際效應和臨床相關(guān)性，也被納入進行多因素分析。多元分析結(jié)果表明，腫瘤分期和患者年齡的RR值分別是1.460（95%CI：0.964，2.210，P=0.074）和1.233（95%CI：0.918，1.686，P=0.159），多因素分析的5種參數(shù)中，腫瘤直徑和影像學檢測的盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是宮頸癌患者的獨立預后因素。見表3。

表3　多因素Cox比例風險模型分析進展期宮頸癌患者預后因素

2.4生存分析

本組患者中位隨訪時間為55個月（12～70個月），中位生存期為33個月，評價生存期的為44.5個月。ⅡA期、ⅡB期、Ⅲ期及Ⅳ期宮頸癌患者的生存期分別為39.91、50.60、14.34及28.67個月，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01，見圖1）。盡管平均生存率有顯著差異，但是ⅡA和ⅡB期、ⅢA/B和ⅣA/B宮頸癌患者生存期有重疊。

圖1　Kaplan-Meier生存曲線分析不同分期宮頸癌患者生存率

根據(jù)腫瘤直徑及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對患者進行分層后，各組間患者生存率也存在顯著差異（見圖2）。腫瘤直徑≤4，4～6和>6cm組患者生存期分別為66.1、50.3和38.3個月，差異有統(tǒng)計學意義（log-rank test，P<0.01）。無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腹主動脈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組患者生存期分別為60.9、49.3和22.0個月，差異有顯著統(tǒng)計學意義（Log-rank test，P=0.001）。且各組間生存率無重疊。

圖2　Kaplan-Meier生存曲線分析不同腫瘤直徑和轉(zhuǎn)移與否宮頸癌患者生存率

3 討論

目前FIGO分期系統(tǒng)被廣泛用于選擇宮頸癌合適的治療手段和預測宮頸癌患者預后[4]。宮頸癌精確分期是決定治療方案、分析預后和比較不同治療手段療效所必需的。然而，目前FIGO臨床分期系統(tǒng)對宮頸癌患者預后評估的準確性存在不足，且對晚期宮頸癌患者進行分期時有錯誤率[5]。因此，宮頸癌患者預后表現(xiàn)各異，即使分期相同的患者預后也不同。本組宮頸癌患者中，ⅡA和ⅡB期生存期有顯著重疊，ⅢA/B和ⅣA/B期也有顯著重疊；提示單獨采用分期很難準確預測晚期宮頸癌病例生存期。

此外，F(xiàn)IGO分期系統(tǒng)也不包括腫瘤直徑和淋巴結(jié)浸潤等目前已經(jīng)證實具有預后價值的病理因素[6]。因此，發(fā)展新的評價方法精確預測晚期宮頸癌患者預后是宮頸癌防治面臨的迫切問題。

腫瘤直徑與預后密切相關(guān)，基于臨床檢測到的腫瘤直徑最大值可以在手術(shù)前將ⅡA期宮頸癌患者進一步分層為ⅡA1和ⅡA2期[2]。FIGO分期ⅠA~ⅡA期宮頸癌反映腫瘤直徑，但是ⅡB及以上分期并未體現(xiàn)腫瘤直徑，本組患者中包括一部分ⅡB及以上分期。因此，本研究將腫瘤直徑作為預后因子進行分析。以腫瘤直徑>6cm將腫瘤分為ⅡB1和ⅡB2期，而不是籠統(tǒng)分為ⅡB期。

采用Cox比例風險回歸模型分析發(fā)現(xiàn)陰道受累（RR，12.976）、病理性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（RR，10.971）、影像學檢測到的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（腹主動脈旁和或盆腔）（RR，8.214）、腫瘤直徑>6 cm（RR，8.691）、腎盂積水（RR，3.740）、膀胱/直腸受累（RR，3.216）和腫瘤分期（RR，2.228）等是具有宮頸癌預后價值的高風險比顯著相關(guān)變量。與膀胱/直腸受累相比，陰道受累的宮頸癌患者預后差的相對風險更高，這使得FIGO分期ⅢB和ⅣA期評估患者預后時需參考陰道受累和膀胱/直腸受累情況，以提高評估準確性。經(jīng)皮腎造瘺術(shù)、結(jié)腸造口術(shù)/膀胱造口術(shù)及輔助放化療等方法也會影響患者臨床結(jié)局[7]。

HPV與宮頸癌的發(fā)展密切相關(guān)，但是HPVDNA定量在宮頸癌患者中的預后價值目前仍然存在爭議[8]。有研究表明，HPV陰性宮頸癌與患者預后差相關(guān)[8]，但是也有部分研究認為HPV陰性對宮頸癌患者預后沒有影響[9]。更進一步，高風險HPV感染是腫瘤發(fā)展的重要風險因素，以往研究發(fā)現(xiàn)高風險HPV感染是早期宮頸癌的獨立預后因素。但是本組研究并未證實高風險HPV感染與宮頸癌預后有顯著統(tǒng)計學意義（P=1.000），提示HPV感染可能與早期宮頸癌預后有關(guān)，但是與進展期宮頸癌預后無關(guān)。還有研究發(fā)現(xiàn)早期和進展期宮頸腺癌更具侵襲性，且與患者生存率下降有關(guān)[10]。但是本組患者中宮頸癌細胞類型與預后無相關(guān)性（P=0.583）。

本研究結(jié)果表明腫瘤直徑>6 cm（P=0.002）和影像檢測發(fā)現(xiàn)盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.050）是進展期（ⅡA及以上分期）宮頸癌患者的獨立預后因素。CT或MRI用于術(shù)前分期或術(shù)前評估，并能夠作為患者的預后因素[11]，表明影像學檢查腫瘤直徑和淋巴結(jié)狀態(tài)已在臨床上獲得承認。因此將影像學檢查腫瘤直徑和淋巴結(jié)狀態(tài)納入FIGO分期系統(tǒng)能夠提高生存預測準確性。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤分期并不能作為早期宮頸癌的獨立風險因素[12]。本研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)腫瘤分期不能作為進展期宮頸癌的獨立風險因素（P=0.074），由此證實FIGO分期單獨使用并不能準確預測進展期宮頸癌預后。因此，對目前的進展期宮頸癌分期系統(tǒng)進行改良十分有必要。單因素分析表明SCC-Ag含量>15 ng/ml與生存期相關(guān)，但是多因素分析表明SCC-Ag含量>15 ng/ml不是宮頸癌患者的獨立預后因素。有研究表明SCC-Ag含量大于與FIGO分期、腫瘤體積及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生風險相關(guān)[13]。因此SCC-Ag不是獨立風險因素，但是與生存相關(guān)。此外，本組患者中確診時年齡不是預后因素，與其他研究結(jié)果不一致[14]。將FIGO分期ⅡA期宮頸癌患者根據(jù)腫瘤直徑4 cm細分為ⅡA1和ⅡA2期能夠為宮頸癌提供更加有用的診斷和預后信息。此外，筆者更加大膽推測對Ⅲ和Ⅳ期根據(jù)腫瘤直徑進一步對患者進行分層將有利于患者生存期預測和治療方案確定。

本研究也存在以下幾個不足之處。第一個主要不足是采用CT或MRI確定淋巴結(jié)狀態(tài)，盡管CT或MRI檢測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準確率范圍分別為75%～86%和75%～100%，但是結(jié)果仍然存在一定的偏差。病理檢測是消除淋巴結(jié)狀態(tài)檢查結(jié)果偏差的主要手段。但是進展期宮頸癌患者分期手術(shù)與潛在發(fā)病率相關(guān)。近年來興起的正電子發(fā)射計算機斷層顯像（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）被證實是檢測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的有效手段，具有高敏感性和特異性[15]；因此，采用PET-CT評價淋巴結(jié)狀態(tài)能夠減少檢測結(jié)果偏差。本研究另一個主要不足是本組患者接受不同方式的治療，如手術(shù)加化療、手術(shù)加同步放化療或者單獨同步放化療等，這可能對患者生存分析造成潛在影響。最后，本研究也未對宮頸癌患者HPV類型進行分析，因為受制于檢查條件的局限性，本院目前尚不能對HPV進行分型。

總之，單獨采用分期方法很難精確預測進展期宮頸癌患者生存率。本研究采用CT和或MRI檢測腫瘤直徑和盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，并證實腫瘤直徑和盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移能夠作為II～IV期宮頸癌的獨立預后因子。與目前常規(guī)使用的FIGO分期系統(tǒng)相比，腫瘤直徑和盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移能夠提供更具有顯著性意義的臨床預后價值。

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（張西倩編輯）

Imaging-determined tumor size and lymph node status are reliable factors for predicting prognosis of advanced cervical cancer

Li Ma1，Yan Yang2
（1.Department of Obstetrics and Gynecology，the Eighth Hospital of Wuhan，Wuhan，Hubei 430010，China；2.Department of Obstetrics and Gynecology，the Third Hospital of Wuhan，Wuhan，Hubei 430012，China）

Objective To investigate the prognostic role of tumor size and lymph node status determined by imaging in advanced cervical cancer patients.Methods The patients（n=157）with stage IIA-IIB cervical cancer treated in our hospital between 2008 and 2012 were retrospectively enrolled.Tumor size and lymph node status were determined by CT and/or MRI.Correlations of tumor size and lymph node status with clinicopathological parameters and prognosis of advanced cervical cancer were analyzed.Results Univariate analysis showed 8 factors had remarkable prognostic significance.There were cancer stage，tumor size＞6 cm，serum squamous cell carcinoma antigen level（SCC-Ag）＞15 ng/ml，lower third vaginal involvement，hydronephrosis，bladder/rectum involvement，pelvic or para-aortic lymph node（LN）status detected by imaging，and pelvic LN metastasis identified by pathological examination.Furthermore，multivariate analysis revealed that tumor size and pelvic LN metastasis determined by imaging were the independent predictive variables.Conclusions Tumor size and pelvic LN metastasis measured by imaging are the independent predictive factors for the prognosis of advanced cervical cancer.

uterine cervical cancer；tumor size；pelvic lymph node；prognosis

R 737.33

B

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.18.019

1005-8982（2016）18-0094-06

2016-02-10