胺碘酮聯合美托洛爾治療心房顫動有效性及安全性Meta分析

孫琳琳，李　鑫，劉建和，吳　晶，王建國*，鄒吉濤

（1.湖南中醫藥大學，湖南長沙410208；2.湖南中醫藥大學中醫診斷研究所，湖南長沙410007；3.湖南中醫藥大學第一附屬醫院，湖南長沙410007）

·文獻分析·

胺碘酮聯合美托洛爾治療心房顫動有效性及安全性Meta分析

孫琳琳1，2，3，李鑫1，2，劉建和3，吳晶1，王建國1，2*，鄒吉濤1

（1.湖南中醫藥大學，湖南長沙410208；2.湖南中醫藥大學中醫診斷研究所，湖南長沙410007；3.湖南中醫藥大學第一附屬醫院，湖南長沙410007）

目的評價胺碘酮聯合美托洛爾治療心房顫動的有效性及安全性。方法全面檢索CNKI中國期刊全文數據庫、維普中文科技期刊全文數據庫、萬方醫藥期刊數據庫、SinoMed、PubMed等數據庫，同時手工檢索相關雜志。按Cochrane評價員手冊評價符合納入標準的文獻質量，采用Review manager 5.3.5軟件進行統計分析。結果最終共納入10篇文獻，共計940例患者。結果顯示，采用胺碘酮聯合美托洛爾治療心房顫動的療效優于單用美托洛爾（Z=7.63，P＜0.01）；對左房內徑及射血分數的改善也優于美托洛爾（P＜0.01）；但胺碘酮聯合美托洛爾組的不良反應發生率高于單用美托洛爾。結論基于目前證據，胺碘酮聯合美托洛爾口服控制心室率、改善左房內徑及射血分數的效果顯著優于單用美托洛爾，但其安全性遜于美托洛爾。由于本研究所納入的文獻存在質量缺陷、異質性和區域局限性，今后應開展多中心、大樣本、雙盲、雙模擬的隨機對照試驗以全面評價胺碘酮聯合美托洛爾治療心房顫動的臨床療效和安全性。

心房顫動；胺碘酮；美托洛爾；有效性；安全性；Meta分析

〔Abstract〕Objective To evaluate the effectiveness and safety of amiodarone combined with metoprolol on treatment of atrial fibrillation.M ethods We search the literatures by following database：CNKI，VIP，WanFang，SinoMed and Pubmed，and manual searching the journals.The literatures which met the inclusion criteria evaluated by Cochrane Reviewers' Handbook，were statistically analyzed by Review Manger 5.3 software.Results A total of 10 papers including 940 patients were enrolled.The result showed that amidarone combined with metoprolol on treatment of atrial fibrillation was superior to the metoprolol group（Z=7.63，P＜0.01）.In the aspect of left atrial diameter and ejection fraction，the amidarone combined with metoprolol group was significantly superior to the metoprolol group（P＜0.01）.Unfortunately，the incidence of adverse reaction of amidarone combined with metoprolol group was significant higher than the metoprolol group.Conclusion Based on current evidence，the effect of oral amidarone combined with metoprolol in improving aspect heart rate control，the left ventricular internal diameter and ejection fraction was superior to the metoprolol only，but its safety was lower than metoprolol only.For the quality defects，heterogeneity and district limitation of enrolled literatures，it is necessary to conduct multi centers，large sample，double blind，double simulated randomised controlled trials to fully evaluate the clinical efficacy and safety of amidarone combined with metoprolol for the treatment of atrial fibrillation.

〔Keywords〕atrial fibrillation；amiodarone；metoprolol；effectiveness；safety；Meta-analysis

心房顫動（atrial fibrillation，AF），是指規則有序的心房電活動喪失，代之以快速無序的激動與收縮的房性節律，是由心房-主導折返環引起許多小折返環導致的房律紊亂［1］。AF是最常見的持續性心律失常之一，總發病率約為0.77%，且隨著年齡的增長，心房顫動的發生率明顯增加［2］。研究表明，房顫可使卒中風險增加5倍、心力衰竭風險增加3倍，病情通常比較復雜和難以管理［3］。

胺碘酮是臨床上一種廣譜抗心律失常藥，主要用于心房顫動的轉復和竇性心律的維持［4］。然而，隨著藥物劑量的增加，胺碘酮的不良反應隨之增加。美托洛爾阻滯β腎上腺素能受體，降低交感神經效應，減輕由β受體介導的心律失常［5］。臨床治療心房顫動時，胺碘酮和美托洛爾常常聯合用藥［6］，然而其有效性和安全性尚缺乏循證醫學證據。基于此，本文擬對胺碘酮聯合美托洛爾治療心房顫動的臨床療效及安全性進行評價，以期為其治療心房顫動提供科學循證依據。

1　PRISMA聲明

本次系統評價基于目前文獻證據，全程遵循《Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses：the PRISMA statement》要求，特此聲明。

2　資料與方法

2.1文獻納入和排除標準

2.1.1納入標準采用Cochrane系統評價方法進行文獻納入：（1）原始資料為已公開發表文獻；（2）納入患者的診斷必須參考符合美國心臟協會、心臟病學會、心律學會及胸外科學會聯合發布的《心房顫動患者管理指南（2014）》；（3）原始文獻必須是臨床隨機對照試驗；（4）原始文獻中治療組為口服胺碘酮聯合美托洛爾，對照組為口服美托洛爾；（5）各文獻研究方法相似，有綜合的統計指標；（6）結果中有明確的結局指標。療效評定標準［7］：①顯效：用藥治療后患者發生心房顫動次數較用藥前減少80%以上；有效：用藥后患者心房顫動發生次數較用藥前至少減少50%；無效：用藥后房顫發生數同用藥前比較減少不超過50%，治療前后無顯著差異。

2.1.2排除標準（1）原始資料為未公開發表的文獻；（2）原始文獻未設對照組；（3）原始文獻試驗設計不嚴謹（如診斷及療效判定標準不規范、樣本資料交待不清或不全等）；（4）重復發表的文章和新近發表論文病例包括舊論文的病案，舊論文排除；（5）綜述性文獻。

2.2結局指標

2.2.1主要指標總有效率。總體療效指標：左房內徑（LAD）、左心室射血分數（LVEF）、心輸出量（CO）、血、尿常規及肝、腎功能，觀察患者用藥期間心率、心律的變化情況以及不良反應情況。患者定期行超聲心動圖、心電圖復查，必要時行心電監護。

2.2.2不良反應發生情況依據臨床常見不良反應進行統計。

2.3檢索策略

計算機檢索中國知網、維普、萬方、SinoMed及PubMed等數據庫，并手工檢索相關專業雜志、學術會議論文集等，避免漏檢。檢索時限：截至2015-10-30。

2.3.1中文檢索關鍵詞或主題詞（1）“胺碘酮聯合美托洛爾”和“有效性”和“安全性”；（2）“心房顫動”；（3）“隨機對照試驗”或“隨機”或“對照”，（4）包括（1）、（2）、（3）。

2.3.2英文檢索關鍵詞或主題詞（1）“Amiodarone combined with Metoprolol”；（2）“Atrial fibrillation”；（3）“randomized controlled trials”or“random”or“controlled”；（4）包括（1）、（2）、（3）。

2.4文獻篩選與資料提取

由兩位評價員根據納入與排除標準獨立篩選文獻，按照資料提取表完成數據提取，交叉核對，如意見分歧，經討論決定或由第三方專家協助裁定解決。提取的資料包括：（1）納入文獻基本信息：研究題目、第一作者和發表時間等；（2）研究特征：患者的基線情況、干預措施等；（3）結局指標；（4）研究統計方法、結果及結論等。

2.5質量評價

文獻質量評價根據Cochrane評價員手冊Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions（Version 5.1.0）對所納入RCTs進行：從選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚、失訪偏倚、發表偏倚、其他偏倚六方面考量，根據各方面最具風險的項目，將RCTs每方面分為高風險、低風險、風險不清三個評估等級，以此評判所納入RCTs文獻的質量。

2.6統計學分析

采用Cochrane協作網提供的專用軟件Review Manager 5.3.5 for windows進行Meta分析。計數資料比較用比數比（odds ratio，OR）表示，計量資料采用標準化均數差（standardized mean difference，SMD）表示，各效應量均以95%可信區間（95%CI）表示。使用χ2檢驗進行異質性檢驗（檢驗水準為α= 0.05）。經檢驗無異質性，采用固定效應模型（fixed）進行數據合并分析；如研究間存在異質性，則采用隨機效應模型（random）進行Meta分析。發表性偏倚采用漏斗圖顯示。Meta分析檢驗水準為α=0.05。

3　結果

3.1文獻檢索結果

按上述檢索方法，共檢索到195篇文獻；通過閱讀文獻題目及摘要，剔除與主題不相關文獻87篇，剔除重復發表文獻12篇，剔除綜述7篇，初篩獲得文獻89篇；通過閱讀全文，剔除發表數據重復或數據錯誤的文獻25篇，剔除臨床治療后無隨訪的文獻15篇，剔除心房顫動復合其他疾病文獻39篇，最終符合納入標準的文獻共10篇，共計940例患者，所有研究均在中國進行。檢索納入的每篇文獻中所研究對象的年齡為38～86歲，平均年齡（62.5±6.4）歲，病程2個月～17年（5.8±1.6）年，患者年齡、性別、既往病史、合并癥等差異無統計學意義（P＞0.05），觀察時間、過程基本相似，滿足統計分析的條件。文獻篩選流程及結果見圖1。（圖1）。

3.2納入文獻的基本特征與方法學質量評價

圖1　胺碘酮聯合美托洛爾治療心房顫動相關文獻篩選的PRISMA流程圖

納入10篇文獻的基本特征見表1。根據Cochrane協作網提供的專用軟件Review Manager 5.3.5 for windows評價員手冊進方法學質量評價，結果見表2、圖2。

表1　納入文獻的基本情況

表2　納入文獻的偏移風險表

3.3Meta分析結果

3.3.1總有效率比較共納入研究10篇文獻，合并分析顯示，上述研究的效應量無明顯統計學異質性Heterogeneity：Chi2=5.34，df=9（P=0.80）；I2=0%，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示治療組和對照組間總有效率差異有統計學意義（Z=7.63，P＜ 0.01），多個研究的合并統計量有統計學意義。本研究結果顯示，胺碘酮與美托洛爾聯合治療心房顫動療效顯著優于單用美托洛爾，結果見圖3。

3.3.2對心臟射血分數改善的影響共有7個試驗（691例）納入對AF心臟射血分數改善研究。Meta分析結果顯示，Heterogeneity：Chi2=64.92，df=6（P＜0.01）；I2=91%，各試驗間存在異質性，故采用隨機效應模型。結果顯示治療組和對照組間改善心臟射血分數的差異有統計學意義（Z=9.66，P＜0.01），多個研究的合并統計量有統計學意義。研究提示，相對于單獨口服美托洛爾，胺碘酮與美托洛爾聯合用藥顯著改善心臟射血分數。結果見圖4。

3.3.3對左房內徑改善的影響共有6個試驗（598例）納入AF左房內徑改善情況研究。Meta分析結果顯示，Heterogeneity：Chi2=30.74，df=5（P＜0.01）；I2= 84%，各試驗間存在異質性，故采用隨機效應模型。結果顯示治療組和對照組間改善左房內徑的差異有統計學意義（Z=4.78，P＜0.01），多個研究的合并統計量有統計學意義。研究提示，胺碘酮聯合美托洛爾口服對左房內徑改善情況明顯優于單服美托洛爾。結果見圖5。

圖2　納入文獻的偏移風險圖

3.3.4不良反應率比較本研究共納入10篇文獻，共計940例患者，不良反應共計87例。不良反應率研究的效應量存在統計學異質性Heterogeneity：Chi2=5.22，df=6（P=0.52）；I=0%，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示觀察組和對照組間不良反應率差異有統計學意義（Z=2.19，P＜0.03），多個研究的合并統計量具有統計學意義。研究表明，相對于單獨口服美托洛爾，胺碘酮與美托洛爾聯合口服的不良反應顯著增加，提示胺碘酮與美托洛爾聯合用藥治療心房顫動時，需高度關注其不良反應。見圖6。

圖3　胺碘酮聯合美托洛爾治療心房顫動的有效性及安全性Meta分析

圖4　美托洛爾聯合胺碘酮治療AF與對照組對心臟射血分數影響比較Meta分析

3.3.5發表性偏倚以效應量為橫坐標，以其標準誤為縱坐標，對所納入10篇文獻的有效率繪制漏斗圖，結果顯示，圖形尚對稱，表明納入的10篇文獻研究報道的結果無明顯偏倚。結果見圖7。本次Meta分析納入文獻有非陽性結果，療效判斷指標較為一致，故漏斗圖提示不存在明顯發表性偏倚。

圖5　美托洛爾聯合胺碘酮治療AF與對照組對左房內經改善影響比較Meta分析

圖6　胺碘酮聯合美托洛爾治療心房顫動不良反應Mate分析

圖7　發表性偏倚漏斗圖

4　討論

心房顫動是一種室上性快速心律失常，是最常見的心律失常之一。多由于心房結構/或電生理異常，進而促進異常脈沖的形成和/或傳播［18］，導致其發生。流行病學研究顯示，我國心房顫動的總患病率約為0.77%，且患病率隨年齡增長而逐漸增高［19-20］。

在心房顫動的防治中，無論是竇性心律的控制，藥物仍為首選的治療方法［21］。胺碘酮是目前臨床應用最廣泛的抗心律失常藥物之一，不僅能較好地維持竇性心律，而且能夠抑制心房肌的重構［22-24］。然而，胺碘酮由于半衰期長，大劑量、長期服用易造成不良反應。美托洛爾因可較好的控制心房顫動時的心室率，也常用于心房顫動的臨床治療。胺碘酮和美托洛爾單獨應用于控制心室率而治療心房顫動的療效已被各種指南及臨床所認可［25-26］。而心房顫動的臨床診療中，兩者也常常聯合用藥，聯合用藥時是否在減少陣發性心房顫動發作次數的同時，還能有效地控制心房顫動發作時的心室率？是否降低或增加胺碘酮的不良反應？目前，尚缺乏大樣本的循證醫學證據。

本研究顯示，胺碘酮聯合美托洛爾治療心房顫動，不僅總有效率顯著高于單獨口服美托洛爾（P＜0.01），而且對心臟射血分數和左房內徑的改善也均優于單用美托洛爾（P＜0.01）。但是，令人遺憾的是，胺碘酮聯合美托洛爾治療心房顫動并不能有效降低胺碘酮的不良反應，因胺碘酮可升高美托洛爾在人體內的血藥濃度，導致其發生不良反應的風險增加。因此在關注胺碘酮與美托洛爾聯合用藥療效的同時，也需密切注視其不良反應的發生。

由于本研究所納入的文獻存在未提及隨機、分配及方法，缺乏一致的療效評價標準，缺乏長期的隨訪追蹤等不足，因而影響了循證證據的強度。在今后的臨床研究中，應開展多中心、大樣本、雙盲、雙模擬的隨機對照試驗以全面評價胺碘酮聯合美托洛爾治療心房顫動的臨床療效和安全性。

綜上所述，基于目前證據，胺碘酮聯合美托洛爾治療心房顫動時對心臟射血分數和左房內徑具有較大的改善，但也存在一定的不良反應。因此，在臨床治療中，應嚴密地監測其不良反應，及時調整用藥劑量。

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（本文編輯 李杰）

M eta-Analysis of Effectiveness and Safety of Am idarone combined w ith M etoprolol on Treatment of Atrial Fibrillation

SUN Linlin1，2，3，LI Xin1，2，LIU Jianhe3，WU Jing1，WANG Jianguo1，2*，ZOU Jitao1
（1.Hunan University of Chinese Medicine，Hunan University of Chinese Medicine，Changsha，Hunan 410208，China；2.Institute of TCM Diagnostics，Hunan University of Chinese Medicine，Changsha，Hunan 410007，China；3.The First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine，Changsha，Hunan 410007，China）

R541

A

doi：10.3969/j.issn.1674－070X.2016.05.022

2015-12-04

湖南中醫藥大學中醫診斷學國家重點學科開放基金項目（2015ZYZD34）；湖南省中醫藥科研計劃項目（60010626）；湖南中醫藥大學博士科研課題（9982-1001-016）。

孫琳琳，女，在讀碩士研究生，研究方向：中醫藥診治心血管疾病的基礎與轉化醫學研究。

*王建國，男，副教授，碩士研究生導師，E-mail：707973244@qq.com。