烏司他丁對(duì)腦出血患者的治療作用及機(jī)制

寇忠愛(ài)

(中國(guó)石化集團(tuán)勝利石油管理局勝利醫(yī)院，山東東營(yíng) 257055)

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烏司他丁對(duì)腦出血患者的治療作用及機(jī)制

寇忠愛(ài)

(中國(guó)石化集團(tuán)勝利石油管理局勝利醫(yī)院，山東東營(yíng) 257055)

目的探討烏司他丁對(duì)腦出血患者的療效及對(duì)血清基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)和基質(zhì)金屬蛋白酶抑制物1(TIMP-1)的影響。方法 92例腦出血患者隨機(jī)分為觀察組、對(duì)照組各46例。兩組均采用甘露醇降低顱內(nèi)壓，對(duì)癥應(yīng)用降壓、降糖、調(diào)脂等治療。觀察組在以上治療的基礎(chǔ)上加用烏司他丁注射液20萬(wàn)U加入200 mL生理鹽水靜滴，3次/d，2周為1個(gè)療程。治療后采用格拉斯哥昏迷指數(shù)(GCS)評(píng)分及格位斯哥預(yù)后分級(jí)(GOS)評(píng)價(jià)療效,采用ELISA法測(cè)定血清MMP-9和TIMP-1。結(jié)果 在治療后，觀察組GCS評(píng)分為13～15分者以及GOS為Ⅴ級(jí)者所占百分比均高于對(duì)照組(P均<0.05)。兩組治療后血清MMP-9、TIMP-1及MMP-9/TIMP-1均降低(P<0.01或<0.05)，以觀察組降低更明顯(P均<0.05)。結(jié)論 烏司他丁可以通過(guò)抑制MMP-9、TIMP-1而改善腦出血患者的抗炎平衡狀態(tài)，從而明顯提高治療效果。

腦出血；烏司他丁；基質(zhì)金屬蛋白酶9；基質(zhì)金屬蛋白酶抑制物1

腦出血是臨床上的一種急性病，具有較高的致殘率和病死率，占我國(guó)全部腦卒中的17．1%～55．4%[1]。因此，對(duì)于腦出血的治療一直是學(xué)者們研究的熱點(diǎn)。手術(shù)已經(jīng)證實(shí)可以快速減少血腫帶來(lái)的壓迫，對(duì)患者預(yù)后有利，但是手術(shù)不可避免地帶來(lái)創(chuàng)傷，有些小量出血者可以采用保守治療。烏司他丁作為一種蛋白酶抑制劑，其保護(hù)機(jī)體主要通過(guò)減少炎癥介質(zhì)的釋放和清除氧自由基[2],已經(jīng)逐漸應(yīng)用于腦卒中的治療中[3]。基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)在機(jī)體內(nèi)處于失活狀態(tài)，其N(xiāo)末端經(jīng)酶切斷而被激活，參與細(xì)胞外基質(zhì)的降解，在多種疾病的發(fā)生發(fā)展中均有其參與。在腦出血的病理生理機(jī)制中也有MMP-9的參與[4]，腦出血后可誘導(dǎo)失活狀態(tài)的MMP-9在腦組織中被激活，促進(jìn)血管源性腦水腫的形成[5]。基質(zhì)金屬蛋白酶抑制物1(TIMP-1)是MMP-9的天然抑制劑。本研究主要探討烏司他丁對(duì)腦出血患者的治療作用及其機(jī)制。

1　資料與方法

1.1臨床資料選擇2012年8月～2015年8月在本院進(jìn)行內(nèi)科治療的腦出血患者92例作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為觀察組46例、對(duì)照組46例。觀察組男26例、女20例，年齡(56.3±8.1)歲，出血量(49.1±6.5) mL，出血部位位于基底節(jié)38例、腦葉8例；對(duì)照組男27例、女19例，年齡(57.3±7.7)歲，出血量(48.6±5.7)mL，出血部位位于基底節(jié)40例、腦葉6例，兩組性別、年齡、出血量、出血部位等一般資料比較具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《2005年中國(guó)腦血管病防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)，均經(jīng)顱腦CT、MRI等影像學(xué)檢查證實(shí)；②年齡≤75歲；③入院時(shí)發(fā)病<12 h；④血腫量≤60 mL；⑤中線(xiàn)移位<5 mm，出血部位在基底節(jié)區(qū)。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①由于繼發(fā)性疾病而導(dǎo)致的腦出血(如外傷、動(dòng)靜脈畸形、腦瘤卒中、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、血液病等)；②腦出血病灶多發(fā)性；③伴有腦梗死的腦出血；④心肺、肝腎功能不全；⑤嚴(yán)重的凝血功能障礙；⑥治療過(guò)程中出血量增大，需要手術(shù)治療者；⑦家屬中途放棄治療或失訪(fǎng)者。

1.2 治療方法兩組均采用內(nèi)科保守治療，休息、吸氧、保持呼吸道通暢，采用甘露醇降低顱內(nèi)壓，對(duì)癥應(yīng)用降壓、降糖、調(diào)脂等治療。觀察組在以上治療的基礎(chǔ)上加用烏司他丁注射液20萬(wàn)U加入200 mL生理鹽水靜滴，3次/d，2周為1個(gè)療程。

1.3療效評(píng)價(jià)采用格拉斯哥昏迷指數(shù)(GCS)評(píng)分以及格位斯哥預(yù)后分級(jí)(GOS)評(píng)價(jià)療效。

1.4 血清MMP-9和TIMP-1的測(cè)定治療前后抽取患者靜脈血5 mL，采用ELISA法檢測(cè)。酶標(biāo)儀為芬蘭產(chǎn)Multiskan MK3酶標(biāo)儀、Wellwash 4 MK2洗板機(jī)，嚴(yán)格按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作，經(jīng)孵育、洗板、酶標(biāo)、再洗板、顯色、酶標(biāo)儀測(cè)定等步驟得出結(jié)果，試劑盒由美國(guó)ADL公司提供。

2　結(jié)果

2.1兩組療效比較觀察組治療前GCS評(píng)分為9～12分者22例、<8分者24例， 治療后GCS評(píng)分為13～15分者27例、 9～12分者15例、<8分者4例，GOSⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ級(jí)分別為1、0、3、16、26例；對(duì)照組分別為23、23,18、19、9，6、3、9、18、10例，兩組治療后GCS評(píng)分3～15分者所占百分比均升高，以觀察組為著(P均<0.05)，兩組GOS Ⅴ級(jí)患者所占百分比比較，P均<0.05。治療后，觀察組GCS評(píng)分為13～15分者以及GOS為Ⅴ級(jí)者所占百分比均高于對(duì)照組(P均<0.05)。

2.2兩組血清MMP-9、TIMP-1及MMP-9/TIMP-1比較 兩組治療后血清MMP-9、TIMP-1均降低(P<0.01或<0.05)，觀察組降低更明顯(P均<0.05)；治療后兩組MMP-9/TIMP-1均降低(P均<0.05)，觀察組降低更明顯(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1　兩組治療前后血清MMP-9、TIMP-1及MMP-9/TIMP-1比較

注：與本組治療前比較，*P<0.05，**P<0.01；與對(duì)照組治療后比較，#P<0.05。

3　討論

腦出血是臨床上的急、危、重癥，以往研究多認(rèn)為其是由于解剖異常而帶來(lái)的損傷，表現(xiàn)在血腫對(duì)周?chē)X組織的壓迫，并且由于壓迫而造成血腫周?chē)X血流下降，因此，盡快清除血腫，促進(jìn)血腫吸收是任何治療方案的首選，可以防止腦組織繼發(fā)性損害[6]。臨床上以往對(duì)于腦出血診斷和治療方案的確定主要依靠現(xiàn)代影像學(xué)技術(shù)，但現(xiàn)代研究顯示，單純的影像學(xué)變化并不能完全反映出患者的病情變化，因此，除影像學(xué)檢查外，還需要特定的血液學(xué)指標(biāo)來(lái)幫助判斷病情[7]。在一系列腦出血引起的病理生理變化中，最主要的變化是炎性反應(yīng)，其主要由于補(bǔ)體、纖維蛋白降解產(chǎn)物等物質(zhì)誘發(fā)，炎性反應(yīng)和抗炎反應(yīng)無(wú)法失衡造成多種應(yīng)急激素釋放出來(lái)，從而引發(fā)炎癥的“瀑布效應(yīng)”，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，引起內(nèi)臟組織器官缺血和缺血再灌注損傷的發(fā)生。Meta分析表明，繼發(fā)的炎癥反應(yīng)與腦出血患者的預(yù)后有密切關(guān)系[8]。因此，抗炎治療是腦出血治療的關(guān)鍵。烏司他丁屬于一種人體內(nèi)源性抑炎物質(zhì)，其構(gòu)成主要是糖蛋白，在肝臟內(nèi)分泌，能夠與多種蛋白酶進(jìn)行有機(jī)結(jié)合，有效地抑制蛋白酶，代謝后進(jìn)入尿液，并促進(jìn)其降解。同時(shí)，烏司他丁的抗炎作用還表現(xiàn)在穩(wěn)定溶酶體膜，清除氧自由基，有效地抑制體內(nèi)多種蛋白酶，抑制過(guò)度的炎性反應(yīng)，改善組織循環(huán)灌注，將組織細(xì)胞的損傷減輕到最低限度[9，10]。本研究顯示，在治療后，觀察組GCS評(píng)分以及GOS均高于對(duì)照組，提示加用烏司他丁對(duì)腦出血的療效有提高作用。

抗炎失衡是造成炎癥反應(yīng)的始動(dòng)因素，而纖維蛋白降解失衡是其中重要的組成，腦出血后血腫直接壓迫周?chē)X組織，腦組織細(xì)胞缺血缺氧，激活MMPs系統(tǒng)，在MMPs系統(tǒng)中最重要的成分是MMP-9，MMPs系統(tǒng)被激活后，導(dǎo)致MMP-9表達(dá)上調(diào)，循環(huán)血液中MMP-9水平升高，高濃度的MMP-9可破壞血腦屏障，促進(jìn)血腫擴(kuò)大[11，12]，另外，高濃度的MMP-9也可以通過(guò)與內(nèi)源性抑制劑間的平衡促進(jìn)中性粒細(xì)胞遷移，激活局部炎癥反應(yīng)，損傷血腦屏障結(jié)構(gòu)，加重腦水腫[13]。國(guó)外研究顯示，在腦出血患者血液中檢測(cè)到MMP-9明顯升高，與腦水腫及預(yù)后有明顯關(guān)系[14]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，大鼠腦出血后應(yīng)用MMPs抑制劑可以阻止腦水腫發(fā)生[15]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后血清MMP-9、TIMP-1、 MMP-9/TIMP-1均明顯降低，并且與對(duì)照組治療后比較，觀察組降低更明顯。提示烏司他丁可明顯改善腦出血后患者的抗炎失衡狀態(tài)，使機(jī)體內(nèi)環(huán)境趨于穩(wěn)定，從而改善病情。

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