遼寧地區胃黏膜“血清學活檢”進行胃癌篩查的最新診斷界值*

中國醫科大學附屬一院肛腸外科(110001)

李彥科　呂　執　劉會締　邢承忠△

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遼寧地區胃黏膜“血清學活檢”進行胃癌篩查的最新診斷界值*

中國醫科大學附屬一院肛腸外科(110001)

李彥科呂執劉會締邢承忠△

【提要】目的探討遼寧地區胃癌篩查的血清胃功能檢測最新cut-off值。方法采用胃鏡和病理診斷患者701例，應用酶聯免疫吸附法檢測血清PGⅠ、PGⅡ、G17及H.pylori-IgG。結果胃癌組血清PGⅠ水平和PGⅠ/PGⅡ比值較非癌組顯著降低(P=0.035，P=0.009)。PGⅠ和PGⅠ/PGⅡ比值診斷胃癌最佳cut-off值為94.3μg/L和9.3，靈敏度48.3%和66.7%，特異度68.7%和52.3%。結論血清PGⅠ和PGⅠ/PGⅡ比值可以作為胃癌篩查的標志物，其cut-off值較過去均應有所提高，這對全國其他地區也有參考價值。

胃功能檢測胃癌篩查Cut-off值曲線下面積

胃癌是世界范圍內最常見的惡性腫瘤之一，位居腫瘤死因的第二位，東亞地區韓國、蒙古、日本及我國是胃癌高發區[1]。在我國，胃癌分布有明顯的地區差異[2]，遼寧省莊河地區為最具代表性的高發區之一，遼寧省胃癌死亡率居惡性腫瘤死因的第2位，是該省腫瘤疾病防控的重點[3- 4]。

早期發現、早期診斷和早期治療對于降低胃癌死亡率至關重要，行之有效的癌癥篩查是早期發現和早期診斷的關鍵。目前，氣鋇雙重造影及胃十二指腸鏡是對胃癌高風險個體篩查及診斷的主要方法，由于這些檢查的侵入性具有一定風險，且技術要求高，成本較高，患者依從性差，在一定程度上受到限制。近年來，血清分子標志物胃蛋白酶原(PG)、胃泌素(G17)、抗幽門螺桿菌抗體(H.pylori-IgG)等胃粘膜“血清學活檢”指標憑借其簡便易行、結果客觀、無創、受檢者依從性好等優勢而成為研究熱點。多項研究表明，血清PGⅠ、PGⅡ、PGⅠ/PGⅡ比值及G17水平可能在胃疾病的篩查，尤其是胃癌的初篩中具有重要的臨床價值[5-8]。然而，由于血清PG及G17水平受多種因素影響，不同地域、不同人群所確定的臨床參考截斷界值(cut-off值)往往存在一定差異，不同的cut-off值其診斷胃粘膜病變的敏感性、特異性差異較大[9-10]。作為我國胃癌高發區之一的遼寧省，目前尚缺乏對適合該地區人群胃癌篩查的“血清學活檢“指標及相應cut-off值的有關報道；且遼寧省人群胃癌篩查的“血清學活檢“指標cut-off值的最新計算，對其他地區可起到一定的參考和推廣效應。

本研究擬利用于中國醫科大學附屬第一醫院就診患者的胃粘膜“血清學活檢”和胃鏡及病理檢查的臨床資料，試圖尋找適用于遼寧省人群胃癌篩查的血清分子標志物并確定其最新的最佳cut-off值，為該地區胃癌高風險個體的篩查及診斷提供依據，并對其他地區的cut-off值起到提示作用。

資料與方法

1.一般資料

選取2010年1月-2016年3月于中國醫科大學附屬第一醫院住院就診并同時接受胃鏡檢查和胃粘膜“血清學活檢”的患者701例，男386例(55.1%)，女315例(44.9%)，年齡13～87歲，中位年齡60歲。通過查詢患者的住院病歷記錄，我們收集了研究對象的居住地域等基本信息。本研究經過中國醫科大學附屬一院倫理委員會批準，所有研究對象均簽署知情同意書。

2.方法

(1)胃鏡及病理學診斷胃鏡檢查分別于胃體、胃角、胃竇及病灶處取材進行病理診斷。根據病理診斷結果將研究對象分為：正常胃粘膜(NOR)64例；淺表性胃炎(SG)87例；胃息肉(GP)112例；胃粘膜糜爛(GE)36例；胃潰瘍(GU)52例；慢性淺表性萎縮性胃炎(CSAG)40例；萎縮性胃炎(GA)142例；異型增生(GD)98例；胃癌(GC)70例。

(2)胃粘膜“血清學活檢”抽取受檢者空腹靜脈血5mL，血液樣本離心3500g×10min，血清于-20 ℃環境下保存備用。采用ELISA方法檢測血清PGⅠ、PGⅡ、G17含量以及H.pylori-IgG抗體，檢測試劑盒均購自芬蘭Biohit公司。血清H.pylori-IgG抗體滴度≥35EIU判定為H.pylori-IgG陽性。

3.統計學分析

采用SPSS 22.0軟件進行統計分析。變量分布采用Kolmogorov-Smirnov檢驗。偏態分布的計量資料以中位值(25%～75%四分位數)表示，兩組間差異比較采用Mann-Whitney U檢驗，多組間差異比較采用Kruskal-Wallis H檢驗。計數資料的組間差異比較采用卡方檢驗和多項logistic回歸。利用受試者工作曲線(receiver operating characteristic curve,ROC曲線)明確各項胃粘膜“血清學活檢”指標對胃癌診斷意義的大小以及相應的最佳cut-off值。以雙側P<0.05為差異有統計學意義。

結　　果

1.研究人群胃粘膜“血清學活檢”指標基線特征

血清PGⅠ、PGⅡ、PGⅠ/PGⅡ比值及G17水平在701例研究對象中呈現偏態分布，PGⅠ中位值為130.9μg/L，缺失數據22例；PGⅡ中位值為14.4μg/L，缺失數據21例；PGⅠ/PGⅡ比值中位值為9.5，缺失數據21例；G17中位值為6.2pmol/L，缺失數據19例?？傃芯繉ο笾蠬.pylori陽性者340例，H.pylori陰性者318例，缺失數據43例。以60歲為界，將研究對象劃分為兩個年齡組，與年齡≤60歲者相比，年齡>60歲者血清PGⅡ水平顯著升高(P<0.001)，而血清PGⅠ/PGⅡ比值顯著降低(P<0.001)。男性患者的血清PGⅠ、PGⅡ水平顯著高于女性(P=0.001，P=0.001)，而血清G17水平顯著低于女性(P=0.011)。血清PGⅠ、PGⅡ、PGⅠ/PGⅡ比值及H.pylori感染情況在不同疾病組間比較，差異均有顯著統計學意義(P<0.001，見表1)。

表1　研究對象胃粘膜“血清學活檢”指標基線特征

*：缺失病例數：a，22；b，21；c，21；d，19；e，43。

2.遼寧省人群胃粘膜“血清學活檢”指標與胃癌的相關性所有研究對象中，665例(94.9%)來自遼寧省地區，36例(5.1%)來自非遼寧省地區(見表1)。在遼寧省人群的亞組中，根據病理診斷結果，將GC作為病例組，NOR、SG、GE、CSAG、GA、GD、GU和GP計入對照組。與對照組相比，胃癌組的血清PGⅠ水平和PGⅠ/PGⅡ比值顯著降低(P=0.035，P=0.009)，而血清PGⅡ和G17未達到統計學差異，提示PGⅠ和PGⅠ/PGⅡ這兩項指標具有作為胃癌診斷標準的可能。分析H.pylori感染在胃癌組與對照組間的分布情況，多項logistic回歸表明，在排除年齡、性別等因素的影響后，H.pylori感染情況在兩組間的差異未達統計學意義(P=0.153，見表2)。

表2　遼寧省人群胃粘膜“血清學活檢”指標與胃癌的相關性

圖1　血清PGⅠ和PGⅠ/PGⅡ比值診斷胃癌的ROC曲線

3.ROC曲線分析分別繪制血清PGⅠ和PGⅠ/PGⅡ比值對遼寧省人群進行胃癌診斷的ROC曲線(見圖1)。血清PGⅠ的ROC曲線下面積(AUC)為0.582(P=0.035，95%CI=0.511～0.654)，其最佳cut-off值為94.3μg/L，相應的靈敏度為48.3%，特異度為68.7%，符合率為66.7%。血清PGⅠ/PGⅡ比值的AUC為0.603(P=0.009，95%CI=0.533～0.672)，其最佳cut-off值為9.3，相應的靈敏度為66.7%，特異度為52.3%，符合率為53.4%。聯合血清PGⅠ≤94.3μg/L+PGⅠ/PGⅡ≤9.3的診斷靈敏度為35.0%，特異度為81.4%，符合率為77.1%；聯合血清PGⅠ≤94.3μg/L或PGⅠ/PGⅡ≤9.3的診斷靈敏度為80.0%，特異度為39.3%，符合率為43.1%。上述結果表明，血清PGⅠ水平、PGⅠ/PGⅡ比值及兩者的并聯指標可作為遼寧省人群胃癌篩查的診斷標準。

討　　論

當胃粘膜發生病變時，PG及G17分泌細胞受到影響，血清PG及G17水平會發生相應的變化，H.pylori也與胃功能狀態密切相關，因而上述指標可以反映胃粘膜的分泌狀態、功能及H.pylori感染情況，它們的血清濃度檢測稱為胃粘膜“血清學活檢”，該檢測為很多胃部疾病包括胃癌的篩查與診斷提供了新的方法。本研究利用于中國醫科大學附屬一院就診患者的臨床資料，分析了上述血清分子標志物的基線水平及影響因素，探討了遼寧省人群中各項指標與胃癌的相關性，尋找到適合遼寧省人群胃癌篩查的胃粘膜“血清學活檢”指標，并通過分析ROC曲線確定了相應的最佳cut-off值和各項診斷參數。

本研究中，我們首先分析了研究對象胃粘膜“血清學活檢”指標的基線特征。結果發現，血清PGⅡ水平和PGⅠ/PGⅡ比值在不同年齡組中出現顯著性差異，男性患者的血清PGⅠ、PGⅡ水平顯著高于女性(P=0.001，P=0.001)，而血清G17水平顯著低于女性(P=0.011)，所有指標在不同疾病組間比較，差異均有統計學意義(P<0.001)。這些結果提示，年齡、性別和疾病狀態可能是各項指標的影響因素，這與先前的有關研究一致[8-9]。

在分析遼寧省人群中胃粘膜“血清學活檢”指標與胃癌的相關性時發現，與對照組相比，胃癌組的血清PGⅠ水平和PGⅠ/PGⅡ比值顯著降低(P=0.035，P=0.009)，而其他指標的組間差異均未達統計學意義。該情況可能的原因為，胃體部黏膜萎縮時，主細胞減少，PGⅠ含量下降；當出現胃底腺假幽門腺化生，血清PGⅡ含量隨之升高，導致PGⅠ/PGⅡ比值下降；伴隨萎縮發展癌變和分化細胞的消失，血清PGⅠ和PGⅡ都降低，但PGⅠ降低更明顯，導致PGⅠ/PGⅡ比值進一步顯著下降[11-12]。因此，該兩項指標具有作為胃癌診斷標準的可能。

我們進一步繪制并分析了血清PGⅠ和PGⅠ/PGⅡ比值對遼寧省人群進行胃癌診斷的ROC曲線，結果表明，該兩項指標具有一定的診斷價值，最佳cut-off值分別為94.3μg/L和9.3，這與較早的研究存在一定差異。印度學者Parthasarathy,G.等人提出PGⅠ和PGⅠ/PGⅡ比值用于胃癌診斷的最佳cut-off值為115.3μg/L和6.2[13]；日本學者Shikata,K.等人發現PGⅠ≤59ng/mL和PGⅠ/PGⅡ≤3.9對胃癌具有較高的診斷價值，而日本學者Mizuno,S.等人認為該兩項指標的最佳cut-off值為30ng/mL和2.0[14-15]；芬蘭學者Sipponen,P.等人提出將25ug/L和3.0作為PGⅠ和PGⅠ/PGⅡ比值進行胃癌篩查的最佳cut-off值[11]?？梢园l現，不同國家和地區血清指標的胃癌界定值區別很大，可能由于人血清PG水平受種族和飲食因素的影響。我國學者也對中國人群血清PGⅠ和PGⅠ/PGⅡ比值的胃癌診斷界值做過報道，李月紅等人在2006年對河北省贊皇縣農村自然人群的研究中提出，PGⅠ≤60μg/L、PGⅠ/PGⅡ≤6是中國胃癌高發區居民胃癌篩查較為合適的異常界定值[16]；袁媛團隊自1997年至2011年對遼寧省莊河地區胃癌高危人群的研究發現，當選擇PGⅠ/PGⅡ≤7為臨界值時，血清PG檢測篩查胃癌的靈敏度為64.3%，特異度為69.1%[17]；Xiao-mei Zhang等人于2014年對湖南省漢族人群的研究報道，PGⅠ和PGⅠ/PGⅡ比值用于胃癌診斷的最佳cut-off值為70.1μg/L和6.0[18]。

本研究所得到的血清PGⅠ和PGⅠ/PGⅡ比值的最佳cut-off值94.3μg/L和9.3，與其他較早的研究相比均有所提高，我們認為，該情況出現的原因應從年代、地域、社會經濟因素以及研究本身等多方面來考慮：首先，本研究是2010年至2016年的最新研究，較先前的報道具有年代更新性；其次，本研究的研究對象主要為遼寧省內人群，而遼寧省是中國具有代表性的胃癌高發區之一，與其他地區相比，在胃粘膜“血清學活檢”指標處于臨界范圍的人群中，由胃鏡及病理檢查所確診的胃癌患者所占的比例更大，這樣也更容易得出真實可靠的結果；再次，可能是隨著社會進步和人民生活水平的提高，國人對自身健康狀況的重視程度較過去有了明顯加強，到醫院進行體檢和就診的人群逐年增加，使得早期胃癌的檢出率有所提高；最后，從本研究的研究對象構成比來看，來自遼寧省的樣本以沈陽市為主，提示沈陽地區在進行人群胃癌篩查時可以將血清分子指標的cut-off值適當提高，同時，本研究提示各地區應采用適合自己地區人群的胃癌cut-off值，此類研究可以在全國其他地區范圍內推廣。此外，我們還分析了血清PGⅠ≤94.3μg/L與PGⅠ/PGⅡ≤9.3串聯和并聯時的診斷參數，結果發現，該兩項指標并聯時的診斷靈敏度較高為80.0%，提示血清PGⅠ與PGⅠ/PGⅡ比值并聯使用可用于遼寧省胃癌高風險個體的初步篩查。

不可否認的是，我們的研究仍存在一定的局限性。首先，研究對象的樣本量仍不足夠，且存在一定程度的數據缺失，今后尚需要總結更大規模病例的研究。此外，由于受到大型醫院在遼寧省地區分布的影響，研究對象中來自各城市人群的比例并不均衡，但本研究人群足以代表遼寧省各地區，且該研究的初步探索對其他地區的相關研究均起到提示和推廣作用。

綜上，本研究采用遼寧省人群進行以病理診斷為分組依據的血清“胃黏膜活檢”指標最新cut-off值的探討，發現本地區人群進行胃癌診斷的cut-off值為血清PGⅠ≤94.3μg/L、PGⅠ/PGⅡ≤9.3，兩項指標均可以作為胃癌篩查的分子標志物，當兩者并聯時可得到更優的靈敏度。這些結果提示，遼寧省人群胃粘膜“血清學活檢”指標PGⅠ和PGⅠ/PGⅡ比值用于胃癌診斷的cut-off值均應有所提高，該結果對全國其他地區可起到一定的參考和推廣效應。

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(責任編輯：郭海強)

遼寧省科學事業公益研究基金項目(GY2015-D-011)資助

邢承忠，E-mail：xcz1966@126.com