川芎嗪治療特發性肺纖維化臨床療效的系統評價

徐　飛　崔文強　董競成

(1 復旦大學附屬華山醫院中西醫結合科，上海，200040； 2 復旦大學中西醫結合研究所，上海，200040；3 復旦大學上海醫學院中西醫結合基礎系，上海，200032)

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川芎嗪治療特發性肺纖維化臨床療效的系統評價

徐飛1,2崔文強3董競成1,2

(1 復旦大學附屬華山醫院中西醫結合科，上海，200040； 2 復旦大學中西醫結合研究所，上海，200040；3 復旦大學上海醫學院中西醫結合基礎系，上海，200032)

目的：系統評價川芎嗪治療特發性肺纖維化(Idiopathic Pulmonary Fibrosis,IPF)的臨床療效。方法：系統檢索川芎嗪治療IPF的隨機對照試驗(Randomized Controlled Trial，RCT)文獻，檢索時間截至2015年3月，研究者按照納入和排除標準獨立篩選文獻、提取資料和按照Cochrane系統評價手冊推薦方法學評價文獻質量后，采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。結果：最后納入7項RCT研究，388例患者，試驗組207例，對照組181例。Meta分析顯示：在改善臨床總有效率方面RR=1.22，95%CI[1.08，1.39]，結果有統計學意義(P=0.002)；在提高PaO2方面MD=6.20，95%CI[0.45，11.95]，結果具有統計學意義(P=0.03)。未見不良反應。結論：川芎嗪用于治療IPF可能具有一定的療效，但是安全性尚不明確，仍需進行大樣本、多中心、高質量的臨床RCT進一步驗證。

川芎嗪；IPF；臨床療效；Meta分析；間質性肺疾病

特發性肺纖維化(Idiopathic Pulmonary Fibrosis，簡稱“IPF”)是一種慢性、進行性、不可逆性、原因不明、主要發生在老人及病理/影像學特點為普通型間質性肺炎(Usual Interstitial Pneumonia，UIP)的最常見的間質性肺疾病，也是最嚴重的間質性肺疾病之一，常伴有干咳、進行性呼吸困難等癥狀。美國IPF發病率和患病率分別為6.8～16.3/10萬和14～42.7/10萬[1]；意大利分別為25.6～31.6/10萬、7.5～9.3/10萬[2]；英國患病率為15～25/10萬[3]。雖然相比于心血管疾病其發病率和患病率略低，但是在過去的30年里其發病率一直呈上升趨勢，并且IPF預后差，死亡率高，確診后平均存活2～3年，5年生存率僅為20%左右，在英國每年大約有3000人死于IPF。目前常用的治療方法是糖皮質激素聯合免疫抑制劑、抗炎、抗纖維化、抗氧化、抗凝血、干細胞、肺移植等治療[4]，目前為止只有吡啡尼酮能夠減緩肺功能下降，但其具有胃腸道和皮膚過敏等不良反應且價格昂貴。2015年特發性間質性肺炎診斷和治療指南指出，除肺移植外，沒有證據證實哪一種藥物能夠有效地治療IPF，雖然指南推薦吡非尼酮和尼達尼布，但兩者副作用較大，價格昂貴且未在中國推廣使用[5]。此外，抗肺纖維化藥物市場年增長率高達25.1%，預計2016年全球將達到3.48億美元[6]。因此，積極尋找能有效抗肺纖維化、不良反應較少、安全可靠的藥物，具有十分重要的理論和現實意義。

中醫認為，IPF歸為“肺痿”“肺痹”，歸屬為“咳嗽”“喘證”“痰飲”等亦為常見。《金匱要略.肺痿肺癰咳嗽上氣病脈證并治第七》最早提出肺萎的病名，“熱在上焦者，因咳為肺萎”，是由肺氣虛弱，無力主氣，或氣不布津而致的以咳吐濁唾涎沫為主癥的一類疾病，多因先天稟賦不足，加之后天失養，陽氣素虛，導致肺氣不足，脾失健運，腎失溫煦，痰瘀內生，阻滯于肺而形成。肺腎虧虛是為本，痰瘀互結是為標，而瘀貫穿整個病理過程，活血化瘀必不可少。而川芎“辛香走竄而行氣，活血祛瘀以止血，上行頭目而祛風，下入血海以調經，并外徹皮毛，旁通四肢，為血中之氣藥”，具有活血化瘀、行氣散結的功效。川芎嗪，是川芎的提取物之一，廣泛應用于心腦血管、腫瘤、血液、婦科、周圍血管等疾病，最近幾年其在纖維化領域的應用也頗受關注。本研究收集所有關于川芎嗪治療IPF的隨機對照試驗RCT，采用系統評價的方法客觀評價川芎嗪治療IPF的有效性，為其臨床應用提供循證醫學依據。

1　資料與方法

1.1文獻選擇川芎嗪治療IPF的RCT。

1.2診斷標準符合中華醫學會呼吸病學會或美國胸科學會/歐洲呼吸學會/日本呼吸學會/拉丁美洲胸科學會等制定的國內外公認的權威標準，其性別、年齡、種族、國籍均不限。干預措施：在常規基礎治療上，對照組給予其他藥物治療，試驗組給予川芎嗪治療或者在對照組的基礎上給予川芎嗪治療。川芎嗪的劑量、劑型、給藥途徑和方法均不限。

1.3結局指標1)總體治療效果；2)肺功能；3)動脈血氣分析；4)不良反應。

1.4排除標準1)動物實驗；2)使用川芎嗪以外的其他中藥；3)重復發表的文章；4)研究存在明顯錯誤的文章。

1.5檢索策略檢索范圍：1)PubMed；2)Web of science；3)中國知網(CNKI)；4)中文科技期刊數據庫(VIP)；5)萬方數據庫；6)中國生物醫學文獻數據庫(CBM)。文獻語種只限于中、英文。檢索日期截至2015年3月。

1.6資料提取和質量評價團隊根據具體情況，自行制定資料提取表，2位研究者分別根據提取表，提取納入研究的相關資料，若有意見分歧，再有第3位研究者決定。偏倚風險評估根據Cochrane偏倚風險評估工具RevMan5.3對納入研究的文獻進行評價，從以下6個方面：1)是否采用隨機分配方法；2)是否采用分配隱藏；3)是否采用盲法；4)結果數據是否完整；5)是否選擇性報道結果；6)是否有其他偏倚來源(基線是否一致)。對于每一項研究，均根據以上6項做具體描述。

1.7統計學分析采用Cochrane提供的RevMan 5.3軟件進行統計分析，計量資料采用加權均數差(MD)。二分類資料和計量資料兩者均采用風險比(RR)及其95% CI為分析統計量。采用Q統計量法進行異質性檢驗，I2評估異質性大小：當I2≤50%，P>0.10時，說明各研究結果不存在異質性或異質性較小，采用固定效應模型；當I2>50%，P≤0.10，說明各研究結果間存在異質性，首先分析異質性產生的原因，若無臨床異質性，采用隨機效應模型進行分析，若有臨床異質性可根據其來源做亞組分析或是敏感性分析，若異質性過大，則行描述性分析。此外。對于無統計學意義，即P>0.5的結果，采用隨機效應模型，無法合并的指標采用描述性方法。

2　結果

2.1文獻檢索流程及結果初步檢索出25篇文獻，經過多重篩選，最終納入7篇文獻，具體檢索流程見圖1。最終納入388例患者，其中試驗組207例，對照組181例。

2.2納入文獻的基本特征和方法學質量評價納入研究的基本特征見表1，方法學質量評價結果見表2。

2.3Meta分析結果

2.3.1總體有效情況的Meta分析6項研究以總體治療效果為結果，異質性檢驗顯示各研究間無統計學異質性(I2=18%,P=0.29)，故選用固定效應模型進行統計分析。結果顯示，川芎嗪在治療IPF方面RR=1.22，95%CI[1.08，1.39]，結果有統計學意義(P=0.002)，見圖2。

2.3.2動脈血氣分析PaO2提高值的Meta分析2項研究以PaO2改善情況為結局，異質性檢驗顯示各研究間無統計學異質性(I2=0%,P=0.62)，故選用固定效應模型進行統計分析。結果顯示，川芎嗪在提高PaO2方面MD=6.20，95%CI[0.45，11.95]，結果具有統計學意義(P=0.03)，見圖3。

圖1　文獻檢索流程及結果

圖2　總體有效情況的Meta分析

圖3　PaO2提高值的Meta分析

研究隨機分配方法隱蔽分組盲法數據完整性選擇性報告研究結果基線一致歐陽修河1998未提及未提及未提及完整無不清楚盧鳳岐2003未提及未提及未提及完整無是楊秀芝2004隨機未提及未提及完整無是王望平2007隨機未提及未提及完整無是黃燕玲2010隨機未提及未提及不完整無是白數培2010隨機未提及未提及完整無不清楚王緹2013隨機未提及未提及完整無不清楚

表2　方法學質量評價

2.4敏感性分析敏感性分析采用改變合并效應量統計分析模型的方式進行，結果顯示總體治療效果和PaO2提高值合并效應量的結果未發生統計學意義的改變，即換用隨機效應模型后結果仍具有統計學意義(P=0.007和P=0.03)，提示原結果穩定。

2.5倒漏斗圖分析對以總體治療效果為結局的6項研究進行倒漏斗圖分析，結果顯示倒漏斗圖不對稱，見圖4。這與納入文獻質量較低和樣本量小有關。

圖4　倒漏圖分析

2.6不良反應納入研究的7項RCT中，只有1[9]項研究報道不良反應——激素組出現胃腸道反應，川芎嗪組無不良反應，其他文獻均未提及。

3　分析

3.1臨床療效分析Meta分析結果顯示：川芎嗪可以有效地提高IPF臨床療效，提高動脈PaO2，并且結果穩定。

3.2局限1)關于川芎嗪治療IPF的RCT文獻甚少，并且大多數方法學不規范，隨機方法、盲法、隱藏等均未具體說明；2)所有研究均未隨訪，1項研究[11]結果缺失2人，但未描述，文獻報道質量不高；3)大多數研究只對臨床總有效情況進行統計，評價指標單一，結果評估的標準不盡相同，3項研究[7,12-13]研究對象基線是否一致也未說明，因此臨床異質性較大；4)大多數未對HRCT、DLCO、PaO2、PaCO2、FEV1、FVE1%等重要觀察指標統計分析，使得川芎嗪臨床療效評價指標單一，臨床療效結果讓人質疑；5)納入的RCT大多數未對川芎嗪的不良反應進行研究，所以川芎嗪治療IPF的安全性尚不清楚。

4　討論

IPF是一種進行性加重的肺纖維化疾病，發病率一直成增高趨勢，死亡率也居高不下，但目前現代醫學也沒有有效的治療方法。中醫藥由于其多環節、多層面、多靶點、多模式的調節作用，對于治療復雜疾病具有顯著優勢，在治療IPF方面，也彰顯出不可估量和潛在優勢，例如疏欣楊等發現肺痿沖劑方治療肺腎兩虛,氣虛血瘀證IPF，可顯著改善患者臨床癥狀、改善肺彌散功能、延緩蜂窩肺進展、改善生活質量及活動耐力等。

關于其發病機制，目前認為，多種細胞、細胞因子、生長因子、促纖維化因子等參與IPF發生發展進程，包括肺泡上皮細胞、成纖維細胞(Fibroblast，FB)、巨噬細胞以及TGF-β1、TNF-α、CTGF、PDGF、IL-6、IL-8和IL-10等[14-17]。這些細胞與因子之間相互作用，引起肺部微環境改變，進而誘發纖維化病理進展。TGF-β1是IPF發病機制中一種重要的促纖維因子，不但可促進間充質基因表達，通過轉錄因子SNAI和TWIST促進細胞外基質的合成，還可通過Smad3通路誘導纖維細胞分化為肌成纖維細胞，以及通過激活間質細胞和誘導上皮細胞形成纖維細胞的方式促進細胞外基質的合成和分泌[18-19]。而研究發現[20]，川芎嗪注射液能夠降低博來霉素誘導的肺纖維化大鼠血清及肺組織中TGF-β1表達，降低肺組織增生程度。TNF-α可通過增強中性粒細胞和嗜酸性粒細胞的功能，刺激其產生超氧化物，釋放溶酶體酶，介導其他炎癥因子和細胞因子表達，進一步加重炎性反應，促進FB增殖，誘導纖維母細胞分泌大量膠原蛋白，促進肺纖維化的發展[21]。而劉巨源等[22]發現，川芎嗪不但可以減少BALF中中性粒細胞數目，還可以抑制肺泡巨噬細胞釋放TNF-α，從而達到防治肺纖維化的作用。川芎嗪還可通過抑制CTGF表達從而抑制膠原沉積，通過調節MMP-1、MMP-9和MMP-2的表達，通過調節體內自由基水平從而減輕自由基對肺組織結構的氧化損傷，通過抑制α1(I)前膠原mRNA表達，從而發揮治療肺纖維化的作用[23-26]。除此以外，崔娜等發現，川芎嗪能調節肺纖維化大鼠體內自由基水平，減輕自由基對肺組織結構的氧化損傷，對特發性肺纖維化起到防治作用[27]。通過以上，我們可以看出，川芎嗪通過多途徑、多靶點作用于IPF。

本項研究得出，川芎嗪可改善肺功能，有效治療IPF，川芎嗪聯合氨溴索可以明顯改善患者臨床癥狀、體征及肺功能，提高臨床總有效率，減少激素的使用，同時可減輕激素帶來的不良反應[28-29]。但本研究發現，大部分試驗使用的川芎嗪主要為注射液，劑量120～800 mg/d，對于川芎嗪片的臨床藥效研究尚欠缺，而中醫講究重視“理法方藥”，所以川芎嗪治療IPF的劑型和劑量也需進一步明確，以探索出最佳治療方案。此外，研究發現，體重指數、中醫證候積分、6 min步行試驗、肺功能中TLC%、DLCO%、血氣分析中PO2、血沉、杵狀指是IPF患者預后的影響因素，在臨床上川芎嗪是否可通過改善以上指標而發揮作用，這也值得臨床深入研究，進一步明確川芎嗪臨床療效。同時，目前關于川芎嗪治療IPF的研究動物實驗為主，但是研究還是相對較少，并不充分，有關臨床研究也非常匱乏，因此本次納入研究的文獻較少，納入研究的文獻質量也不高，研究結果也值得商榷，這亟待方法學科學的、設計嚴謹的、大樣本、多中心、高質量的隨機對照試驗以進一步驗證，也需一定研究切入的動物實驗闡明其藥理和作用機制。

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(2015-05-29收稿責任編輯：張文婷)

Efficacy of Ligustrazine Treating Idiopathic Pulmonary Fibrosis：a Systematic Review

Xu Fei1,2,Cui Wenqiang3,Dong Jingcheng1,2

(1 Department of Integrative Medicine，Huashan Hospital of Fudan University，Shanghai，China; 2 Institute of IntegratedTraditionalandWesternMedicineofFudanUniversity，Shanghai，China; 3DepartmentofIntegrativeMedicine，ShanghaiMedicalCollegeofFudanUniversity，Shanghai，China)

Objective:To systematically assess clinical efficacy of Ligustrazine treating Idiopathic Pulmonary Fibrosis.Methods:Randomized controlled trials of Ligustrazine treating Idiopathic Pulmonary Fibrosis were selected with the deadline for March 2015.The researchers extract information according to inclusion and exclusion criteria and the risk of bias of included trials was assessed according to criteria recommended by Cochrane handbook for systematic reviews of interventions.Statistical analyses were performed by Review Manager 5.3 software.Results:7 qualified trials involving 388 participants were included.Meta-analysis indicated that Ligustrazine can improve treatment rate(RR=1.22，95%CI[1.08，1.39])and level of PaO2(MD=6.20，95%CI[0.45，11.95]).Conclusion:Current evidence indicates that Ligustrazine may have certain curative effects in treating IPF，but security is not yet clear，however，we still need a large sample，multi-center，high quality clinical RCT.

Ligustrazine；IPF；Clinical efficacy；Meta-analysis;Interstitial lung disease

國家自然科學基金面上項目(編號：81173390)

董競成(1959—)，男，醫學博士，教授，博士生導師，“973”項目首席科學家，復旦大學中西醫結合研究所所長、復旦大學附屬華山醫院中西醫結合科主任、教育部高等學校中西醫結合類教學指導委員會副主任委員、中國中西醫結合學會理事兼呼吸病專業委員會主任委員、國家臨床重點專科(肺病科)負責人、國家中醫藥管理局重點學科建設(中醫老年病)負責人、國家中醫藥管理局“十二五”呼吸病重點專科協作組大組長兼主攻病種哮病協作分組組長，研究方向：肺部疾病及腫瘤和老年病，E-mail：jcdong2004@126.com

R563；R285.6

A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2016.01.043