其它遺傳性心律失常的診斷及治療

張子川，白 融*

（首都醫科大學附屬北京安貞醫院，北京 100029）

其它遺傳性心律失常的診斷及治療

張子川，白 融*

（首都醫科大學附屬北京安貞醫院，北京 100029）

張子川，女，1988年生。

2012年畢業于溫州醫學院。

2015年于首都醫科大學獲得臨床醫學碩士學位。

導師劉小慧教授；目前首都醫科大學臨床醫學專業型博士在讀，研究方向心血管。病，導師白融教授。

1 兒茶酚胺敏感性多形性室速

兒茶酚胺敏感性多形性室速（CPVT）是一種高度惡性遺傳性心律失常疾病，以運動或情緒激動（腎上腺素）誘發的雙向性或多形性室速或猝死為特征，發生于無器質性心臟病，QT間期正常的青少年。

1.1 兒茶酚胺敏感性多形性室速臨床表現

兒茶酚胺敏感性多形性室速（CPVT）是Coumel等在1978年首次描述的以體力活動或情緒激動誘發的多形性室性心律失常和暈厥、靜息心電圖和心臟結構正常為特征的一種疾病。30%的病例有心臟性猝死的家族史，15%的患者以心搏驟停為首發表現。大多數情況下，患者的癥狀開始于兒童或青少年期，多見于兒童后期及少年早期，表現為用力后暈厥或心搏驟停。誘發暈厥或心搏驟停的常見誘因或場景包括運動、上臺展示、爭論或考試，典型過程是靜息時心電圖正常或存在竇性心動過緩，隨著運動負荷或緊張程度增加，室早越來越多，越來越復雜，由頻發室早到雙向性室速再到多形性室速，甚至暈厥；誘因去除后心率下降，心律失常逐漸消失。一部分患者可能會直接出現多形性室速。雙向性室速是CPVT最具特征性的心律失常，即室速發作時逐次心跳QRS的電軸（極性）呈180度交替。

1.2 兒茶酚胺敏感性多形性室速的遺傳學基礎

CPVT的遺傳模式有兩種：常染色體顯性遺傳和常染色體隱性遺傳。前者的病變基因位于染色體1q42-4，該病變基因編碼RyR2。RyR2主要調節細胞內鈣離子流和興奮收縮偶聯，說明鈣離子功能異常在該病中起關鍵作用。存在RyR2缺陷的CPVT患者發病年齡較小，且男性患者年輕時心律失常事件發生率較高。后一種遺傳模式的病變基因位于染色體1p23-21上，該病變基因編碼CASQ2，編碼肌集鈣蛋白。肌集鈣蛋白是位于肌漿網上終末池鈣結合蛋白，在心肌鈣的釋放中起重要的調節作用。CASQ2相關的CPVT常表現為不規則的多形性室速。RyR2或CASQ2基因突變可見于約50-70%的CPVT患者，其它一部分CPVT病例的致病基因仍不清楚。

1.3 兒茶酚胺敏感性多形性室速的發生機制

延遲后除極（DAD）誘發的觸發活動是CPVT患者發生室速的機制。在CPVT時由于鈣穩態失調，在心肌細胞舒張期造成肌漿網鈣露，后者激活細胞膜上鈉鈣交換泵，產生凈內向電流，導致細胞去極化，即DAD，當達到心肌細胞觸發閾值即可致觸發性活動；在兒茶酚胺刺激下，上述電生理的改變更加易化。

圖1 CPVT患者的運動心電圖

上圖：運動時非持續性多形室性心動過速（白箭頭），注意雙向的成對室性搏動（黑箭頭）。下圖：CPVT患者游泳時心搏驟停，復蘇中發生雙向性室性心動過速。

1.4 兒茶酚胺敏感性多形性室速的治療原則

CPVT患者應首選β受體阻滯劑治療，同時建議限制體力活動和避免情緒激動。β受體阻滯劑可拮抗交感神經的作用，減少室速發生的頻率和持續的事件。對于基因診斷明確但沒有癥狀的患者，也應預防性使用β受體阻滯劑。對于心搏驟停的生還者和已經使用了足量β受體阻滯劑但仍發生室速或暈厥的CPVT患者，應在β受體阻滯劑的基礎上同時采用ICD預防心臟性猝死。由于運動誘發CPVT具有重復性，因此可以通過運動試驗來觀察病情、評價療效及調節藥物劑量以求β受體阻滯劑達到足量。鈣通道阻滯劑曾用于部分CPVT患者但療效不佳。近年來氟卡胺對CPVT療效取得共識，患者心律失常發生減少，心臟事件發生率降低，但其治療機制還存在爭議［1］。

2 短QT間期綜合征

短QT間期綜合征（short QT syndrome，SQTS）一種具有遺傳性的心電失調臨床綜合征，以QT間期縮短、胸導聯T波高尖、陣發性房顫和/或室性心動過速、室顫以及反復發作暈厥或心源性猝死為特征的離子通道疾病，患者的心臟結構多無明顯異常。

2.1 短QT間期綜合征的病因與發生機制

SQTS屬于遺傳性離子通道疾病，呈常染色體顯性遺傳，由于編碼心肌細胞膜離子通道蛋白質基因突變，導致離子通道功能異常所致：復極時離子外流增加和（或）離子內流減少，導致動作電位時程、不應期和體表心電圖QT間期均縮短。

至今，已先后發現了SQTS的7個致病基因：KCNH2，KCNQ1，KCNJ2，CACNAlC，CACNB2b，CACNA2D1及SCN5A。按照基因發現的先后順序，分別將SQTS命名為SQTS1～7。前3個基因編碼心肌細胞膜上鉀離子通道（IKr，IKs，IK1）通過“功能獲得（Gain-of-function）”機制發揮作用。CACNA1C，CACNB2b，CACNA2D1基因編碼心肌細胞膜上鈣離子通道不同的亞單位，通過“功能喪失（Loss-of-function）”機制發揮作用。Hong等發現SQTS的第七個致病基因SCN5A，該基因負責編碼心肌細胞膜上鈉離子通道α亞單位，通過“Loss-of-function”機制發揮作用［2-5］。

2.2 短QT間期綜合征的臨床表現

SQTS的臨床表現取決于其伴發心律失常的嚴重程度。輕者無癥狀或僅有頭暈、心悸，重者可有暈厥及猝死。最為常見的臨床表現是：心電圖短QT間期、陣發性房顫和/或室性心動過速、暈厥及心源性猝死的家族史。24小時動態心電圖檢測常可發現SQTS的特征性改變：頻率適應不良---QT間期與心率無關，甚至心率減慢時Q-T間期仍然縮短。此外，還可能發現一過性心律失常如房顫、室速等。常見的心律失常有：心搏停搏（發生率約34%）、心房顫動（發生率約24%）、家族性心源性猝死史（發生率約30%）。后者為多形性室性心動過速（室速）和心室顫動（室顫）所致，且在運動（44%）和休息（56%）時都可發生［6］。SQTS患者主要的危險是心源性猝死，其發生率較高，也可見于新生兒。另外，陣發性房顫有可能是SQTS的首發臨床表現，特別是對年輕的特發性房顫患者，應當高度警惕。

2.3 短QT間期綜合征的診斷標準

目前關于SQTS的診斷標準還存在爭議。根據目前已發表的SQTS最大人群臨床報告［6］，我們推薦以下SQTS診斷標準：QTc≤340ms或341ms≤QTc≤360ms伴下列情況之一：暈厥或心搏驟停病史；家族史中不明原因的40歲以內心搏驟停病史；家族SQTS病史。

在診斷SQTS之前，必須排除一些繼發性的QT間期縮短的情況，包括：洋地黃中毒、高鈣血癥、高鉀血癥、急性冠脈綜合征、低溫以及甲亢、腦血管意外、酸中毒、樂果中毒、高溫（熱）、服用某些激素類藥物和自主神經張力失衡等。

2.4 短QT間期綜合征的治療

由于SQTS患者易發生快速室性心律失常并具有心臟猝死的高危性，因此治療的目的在于預防和終止心律失常發作，防止猝死。ICD植入是唯一有效預防猝死的治療措施。但需要注意的是由于患者心電圖上T波高尖可能會產生誤感知從而導致ICD不適當放電，需要調整好感知靈敏度和觸發閾值。

藥物治療作為ICD的輔助手段，旨在使縮短的QT間期恢復正常、減少室性心律失常和房顫發生。何種抗心律失常藥物對SQTs治療有效？從理論上推斷，Ⅰ類及Ⅲ類抗心律失常藥物，如奎尼丁、氟卡胺、索他洛爾、伊布利特和普羅帕酮都應該有效，但基礎及臨床試驗表明，索他洛爾和伊布利特不能延長SQTS患者的QT間期，氟卡胺只能輕度延長QT間期，只有奎尼丁能有效地使SQTS患者的QT間期恢復正常，應作為首選；其次還可選用普羅帕酮。

［1］ Liu N， Denegri M， Ruan Y， et al. Short communication: flecainide exerts an antiarrhythmic effect in a mouse model of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia by increasing the threshold for triggered activity. Circ Res. 2011 Jul 22；109（3）:291-5.

［2］ Hong K， Piper DR， Diaz-Valdecantos A，et al. De novo KCNQ1 mutation responsible for atrial fibrillation and short QT syndrome in utero. Cardiovasc Res， 2005；68:433-440.

［3］ Priori SG， Pandit SV， Rivolta I， et al. A novel form of short QT syndrome （SQT3） is caused by a mutation in the KCNJ2 gene. Circ Res， 2005；96:800-807.

［4］ Templin C， Ghadri JR， Rougler JS， et al. Identification of a novel loss-of-function calcium channel gene mutation in short QT syndrome （SQTS6）. Eur Heart J， 2011；32:1077-1088.

［5］ Antzelevitch C， Pollevick GD， Cordeiro JM， et al. Loss-of-function mutations in the cardiac calcium channel underlie a new clinical entity characterized by ST-segment elevation， short QT intervals and sudden cardiac death. Circulation， 2007；115:442-449.

［6］ Mazzanti A， Kanthan A， Monteforte N， et al. Novel insight into the natural history of short QT syndrome. J Am Coll Cardiol. 2014 Apr 8；63（13）:1300-8.

R541.7

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ISSN.2095-6681.2016.17.013.02

白 融*bairong74@hotmail.com