一個臨床表現迥異的伴皮質下囊腫的巨腦性白質腦病家系

魏妍平，　崔麗英，　彭　斌

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一個臨床表現迥異的伴皮質下囊腫的巨腦性白質腦病家系

魏妍平，崔麗英，彭斌

目的報道一個伴皮質下囊腫的巨腦性白質腦病(MLC)家系兄妹兩人，并結合文獻復習，以期對MLC的早期診斷提供幫助。方法分析這2例患者的臨床表現，影像學資料，基因檢查以及其它輔助檢查結果。結果本文2例患者為同一家系兄妹兩人，臨床癥狀差異顯著，但影像學均表現典型的白質病變和皮質下囊腫，MLC基因均發現兩處雜合突變：c. 812T>C，c. 250C>G。結論MLC患者影像學表現具有相對特異性，而臨床癥狀變化多樣，詳細詢問家族史，并進行相關基因檢測，才能盡早明確診斷。

皮質下囊腫的巨腦性白質腦病；vanderKnaap病；核磁共振

1995年荷蘭醫生VanderKnaap首先報道伴皮質下囊腫的巨腦性白質腦病(MegalencephalicLeukoencephalopathywithsubcorticalCystsMLC)，因此該病又稱為vanderKnaap病，屬于常染色體隱性遺傳病[1]。患者一般于兒童期起病，中位發病年齡為6 m，多于1歲之內出現巨顱，此后主要表現為運動發育落后和癲癇發作，可出現錐體束、錐體外系和小腦受累的表現，智力障礙相對較輕[2，3]。MLC的診斷主要基于臨床癥狀和影像學，典型的頭部核磁共振(MRI)呈現彌漫性腦白質病變，伴有顳極和(或)前額部皮質下囊腫[2，3]。本文報道MLC一家系兄妹兩人，臨床癥狀迥異，但兩者頭部MRI均符合典型的MLC影像學表現，MLC基因二代序均發現復合雜合突變。

1　臨床資料

先證者，女，22歲，因間斷頭痛，左側肢體感覺異常1 m來診。患者生長發育如常，1歲半時能獨立行走。近1 m間斷頭痛，較劇烈，左側肢體緊箍感，肌力未下降。既往20歲時于外傷后出現步態異常，日常生活不受限，近期未加重。初中一年級退學，學習成績差。查體：頭圍62 cm，言語流利，腦神經檢查基本正常。計算力、記憶力、理解判斷力減退。四肢肌力5級，肌張力高，雙側高足弓，足內翻，踝關節攣縮固定。雙下肢病理征陽性，痙攣性步態。感覺檢查基本正常。頭部MRI可見雙側半卵圓中心、側腦室旁長T1、長T2異常信號，雙側額顳葉皮質下可見多發囊腫(見圖1)，基底節和丘腦無明顯異常。血氨基酸和酰基肉堿譜、尿有機酸、血芳基硫酸酯酶A、血半乳糖腦苷脂酶測定均正常。血乳酸、肝功、腎功正常。心電圖、超聲心動圖正常。MLC基因外顯子區域發現兩處雜合突變點：c. 812T>C，c. 250C>G，導致氨基酸改變，p. L271P，p. R84G(亮氨酸>脯氨酸，精氨酸>甘氨酸)。Sanger測序驗證chr22-50506944存在c. 812T>C的雜合突變，chr22-50521530存在c. 250C>G的雜合突變。檢索HGMDpro數據庫，未見報道。半年后隨訪，患者病情無變化。

先證者之兄(未就診)，自幼頭圍大，具體不詳。運動發育落后，行走困難。7歲后智力、語言較同齡兒差，并且反復癲癇發作。現在28歲，不能獨立行走，只能說單字。頭部MRI與先證者類似，可見白質彌漫性病變和額顳葉皮質下囊腫形成(見圖2)。Sanger測序存在c. 812T>C的雜合突變和c. 250C>G的雜合突變，與先證者相同。先證者父母及其他親屬未發現類似癥狀。先證者之母c. 250C>G雜合突變。其父45歲時去世，無類似癥狀。

2　討　論

本文2例患者為同一家系兄妹兩人，臨床癥狀迥異。先證者癥狀輕微，除行走較同齡兒稍晚外，其他生長發育基本正常；成年后，隱襲起病，步態障礙，無明顯加重，日常生活完全自理。近1 m出現間斷頭痛、左側肢體感覺異常。查體發現認知功能減退，雙側錐體束受損，無明確感覺障礙。先證者臨床表現無特異性，可見于多種遺傳代謝病。其兄癥狀嚴重，自幼頭圍大，生長發育異常，智力和運動發育遲滯并倒退，反復癲癇發作，符合文獻中MLC經典型的臨床表現。2例患者頭部MRI均為彌漫性白質病變，同時可見雙側頂葉、顳葉皮質下囊腫形成，符合MLC的典型影像學表現。此外，先證者血氨基酸和酰基肉堿譜、尿有機酸、血芳基硫酸酯酶A、血半乳糖腦苷脂酶測定均正常，可排除有機酸尿癥、異常氨基酸血癥、異染性腦白質營養不良、球樣細胞腦白質營養不良等。血乳酸正常不支持線粒體病。其他需要鑒別的白質腦病，如Canavan病、亞歷山大病、merosin缺乏的先天性肌營養不良、GM1或GM2神經節苷脂貯積癥等，均與先證者的臨床癥狀與影像學不符，可逐一排除。據此，本文2例患者符合MLC的臨床診斷。

MLC的診斷主要根據臨床表現和頭部MRI所見，但MRI表現與臨床癥狀可以不平行，甚至分離[3]。MLC主要的臨床表現為頭圍增大，尤其是1歲之內最明顯；運動發育遲緩或倒退，甚至喪失行走能力，可出現手足徐動或肌張力障礙等錐體外系受累的癥狀；構音障礙進行性加重，甚至完全失語；智力障礙常在病程后期出現，相對較輕；多數患者出現癲癇發作，但對藥物反應敏感；輕微腦外傷常導致患者病情急性加重[2，3]。本文同一家系兄妹兩人，MLC的臨床表現差異顯著，兄長發病早，癥狀典型，容易診斷，而先證者臨床癥狀輕，容易誤診。此時詳細詢問家族史和生長發育史，非常重要。MLC頭部MRI主要表現為彌漫的大腦白質病變，同時伴有雙側顳葉、額葉前部、額頂交界區，特征性的皮質下囊腫，具有重要的診斷價值[2～4]。MLC早期白質病變以水腫為主，囊腫很小或尚未形成，后期出現白質萎縮，囊腫體積增大，數目增多[3，4]。本文2例患者頭部MRI完全符合MLC患者的典型表現，是提示進一步基因檢查的線索。

2001年Leegerwater等首先提出MLC的致病基因位于22q13.3，并命名為MLC1基因[5]。MLC1基因包含12個外顯子，編碼含377個氨基酸的MLC1蛋白。2011年Lopez-Hernandez等發現了第二個MLC的致病基因，即膠質細胞粘附分子基因(glial cell adhesion molecule，GlialCAM)[6]。約75%的患者為MLC1基因突變，約20%為GlialCAM突變，另約5%患者致病基因不明[4]。MLC1基因純合或復合雜合突變所導致的MLC又稱為MLC1，臨床表現為經典型，為常染色體隱性遺傳。而GlialCAM相關的MLC又稱為MLC2，并分為MLC2A和MLC2B。前者為常染體隱性遺傳，臨床表現為經典型，而后者為常染色體顯性遺傳，臨床表現為改善型，即有些患者的臨床癥狀可能改善，甚至消失，頭部MRI可能恢復正常[6]。MLC1蛋白和GlialCAM都屬于跨膜蛋白，共同存在于星形細胞的終足，可能與離子通道、轉運有關，在脊椎動物中屬于高度保守的蛋白[6]。

2例患者MLC1基因二代測序，Sanger驗證均發現相同的復合雜合突變，c. 812T>C和c. 250C>G，并且證實c. 250C>G位點突變來自于無癥狀的母親。遺憾的是其父親早逝，未能采集其血樣。但在千人基因組，以及in house數據庫中，攜帶率為零。計算機軟件預測突變的致病性結果發現：SIFT軟件預測為有害，PolyPhen-2預測為很可能有害，Mutation Taster預測為致病突變。綜上所述，此復合雜合突變很可能是致病突變。

MLC發病率低，既往文獻也多為零星病例報道，本文2例患者的特點在于：(1)先證者癥狀輕微，容易誤診，提示對于不能解釋而且起病隱襲的神經系統癥狀，即使成年發病，也應詳細詢問家族史和生長發育史，避免誤診。(2)2例患者雖然癥狀不同，但影像學表現相似，提示遺傳性疾病可能，并且根據相對特異的MRI表現，進行相關基因檢測，最終明確診斷。(3)發現新的復合雜合突變，很可能是致病突變。

總之，對疑似MLC患者進行MLC1基因分析，不但可以明確大部分患者的致病突變，從而進行遺傳咨詢和產前診斷，而且有助于進一步研究MLC的發病機制，為基因治療提供佐證。

[1]Van der Knaap MS，Barth P，Stroink H，et al. Leukoencephalopathy with swelling and a discrepantly mild clinical course in eight children[J]. Ann Neurol，1995，37：324-334.

[2]Singhal BS，Gorospe JR，Naidu S. Megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts[J]. Journal of Child Neurology，2003，18：646-652.

[3]Patrono C，Di Giacinto G，Eymarde Pierre E，et al. Genetic heterogeneity of megalencephalic leukoencephalopathy and subcortical cysts[J]. Neurology，2003，61：534-537.

[4]Van der Knaap MS，Boor I，Estevez R. Megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts：chronic white matter oedema due to a defect in brain ion and water homoeostasis[J]. Lancet Neurology，2012，11：973-985.

[5]Leegwater P，Yuan B，van der Steen J，et al. Mutations of MLC1(KIAA0027)，encoding a Hum putative membrane protein，cause megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts[J]. Am J Genet. ，2001，68：831-838.

[6]Lopez-Hernandez T，Ridder MC，Montolio M，et al. Mutant GlialCAM causes megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts，benign familial macrocephaly，and macrocephaly with retardation and autism[J]. American Journal of Human Genetics，2011，88：422-432.

圖1頭部MRI可見雙側頂葉和雙側顳葉皮質下囊腫(1a，1b，Flair相)；雙側半卵圓中心、腦室旁白質以及皮質下白質彌漫性長T2異常信號(1c，1d，T2相)

圖2頭部MRI可見雙側頂葉和雙側顳葉皮質下囊腫(2a，2b，T1相，)；雙側腦室旁白質以及皮質下白質彌漫性異常信號(2c，2d，Flair相)

A pedigree of megalencephalic leukoencephalopathy with cysts presenting with distinct clinical features

WEIYanping，CUILiying，PENGBin.

(DepartmentofNeurology，PekingUnionMedicalCollegeHospital，ChineseAcademyofMedicalScience，Beijing100730，China)

ObjectiveMegalencephalic leukoencephalopathy with cysts (MLC) is a kind of autosomal recessively inherited disease which is relatively rare，but with distinct clinical symptoms and neuroimage. A pedigree of MLC was reported，meanwhile，related documents were reviewed，in order that early diagnosis was made easier. MethodsA brother and a sister from the MLC pedigree were analyzed including clinical features，neuroimage，the other ancillary examinations and genetic test. ResultTwo MLC cases were from the same pedigree with definitely different clinical presentation while their MRI image indicated the same white matter lesion with subcortical cyst formation. Two heterogenous point mutations，c. 812T>C，c. 250C>G，were found from MLC1 gene. ConclusionThe clinical presentations of MLC may be variable while the neuroimage generally are characteristic which could be one of the diagnostic clues. Early diagnosis of MLC was only achieved with thorough inquiry of family history and related gene test.

Megalencephalic leukoencephalopathy with cysts；Van der Knaap disease；Magnetic resonance imaging

1003-2754(2016)09-0776-03

2016-07-20；

2016-08-03

(中國醫學科學院北京協和醫學院北京協和醫院神經內科，北京 100730)

魏妍平，E-mail：yp924@sina.com

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