高同型半胱氨酸血癥與腦卒中研究進展

丁查文，　李春梅，　趙　楠綜述，　劉　彬審校

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高同型半胱氨酸血癥與腦卒中研究進展

丁查文，李春梅，趙楠綜述，劉彬審校

同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是甲硫氨酸代謝過程中產生的一種含硫氨基酸，其水平主要取決于日常飲食和維生素攝入狀況。當葉酸和/或維生素B12缺乏會導致高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia，HHcy)，也可由遺傳變異引起，如MTHFRC677T編碼的N5，N10-亞甲基四氫葉酸還原酶基因突變。已被證實HHcy與許多疾病相關，如在心血管疾病、神經退行性疾病、糖尿病、腎功能不全、骨質疏松、腫瘤等疾病的發生或發展中可觀察到升高的Hcy水平[1]。來自實驗室及臨床的諸多證據表明HHcy對心血管和神經系統有直接毒害作用。盡管HHcy在多種病理生理條件下被關注，但HHcy對腦卒中的影響仍缺乏共識，降低Hcy水平對腦卒中的臨床意義觀點不一。本文將對相關文獻進行綜述，了解HHcy與腦卒中的相關性。

1　Hcy體內代謝及影響因素

1.1Hcy體內代謝Hcy是體內必需氨基酸(甲硫氨酸)代謝過程中產生的一種含硫氨基酸，其濃度主要取決于甲硫氨酸代謝中再甲基化和轉硫化途徑的動態平衡。再甲基化過程中，甲硫氨酸合成酶(methionine synthase，MS)以維生素B12(后稱B12)作為輔因子，催化Hcy再甲基化為甲硫氨酸；而這一過程中所需的甲基由N5，N10-亞甲基四氫葉酸還原酶(N5，N10-methylenetetrahyrdofolate reductase，MTHFR)催化合成。轉硫化途徑中，胱硫醚β-合成酶(cystathionebeta-synthase，CBS)以維生素B6(后稱B6)作為輔因子催化Hcy到胱硫醚的合成。Hcy體內代謝如圖1示。經由Aldrin E. Molero實驗[2]的驗證：正常人體內Hcy濃度為5～15 μmol/L，≥15 μmol/L被稱為HHcy。目前，血漿Hcy升高程度被定義為：輕度：15～30 μmol/L，中度：30～100 μmol/L，重度：>100 μmol/L[3]。

ATP：三磷酸腺苷；MAT：甲硫氨酸腺苷轉移酶；SAM：S-腺苷甲硫氨酸；SAH：S-腺苷同型半胱氨酸；Hcy：同型半胱氨酸；CBS：胱硫醚β-合成酶；MTHFR：N5，N10-亞甲基四氫葉酸還原酶；MS：甲硫氨酸合成酶；BHMT：甜菜堿-同型半胱氨酸甲基轉移酶

圖1Hcy體內代謝示意圖

1.2Hcy代謝的影響因素

1.2.1營養因素對Hcy的影響健康人群生理水平的Hcy主要由飲食攝入的甲硫氨酸、葉酸、和B12決定[4]。同時生活方式(如過多攝入咖啡、酒精，吸煙，缺乏運動等)也會對Hcy水平產生影響[5]，盡管這些證據仍存在爭議[6]。研究顯示飲食中攝入足量的蔬菜、水果、面食能夠降低Hcy水平[7]。同時Hcy可隨年齡的增長及腎功能不全而升高[6，7]。

1.2.2遺傳變異對Hcy的影響Hcy水平同時受遺傳因素的影響，MTHFR、CBS、MS酶基因單獨或聯合突變均可影響Hcy水平[8]。最近vanMeurs等針對Hcy濃度相關的遺傳變異進行了全基因組關聯研究(genome-wide association studies，GWAS)系統分析，研究對象為44147例歐洲血統的人群，發現了與Hcy濃度相關的13個遺傳位點(其中有6個新發現的位點)，可以解釋5.9%的Hcy濃度變異。并最終在13個遺傳位點上找到了18個與Hcy濃度相關的單核苷酸多態性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)位點[9]。這為進一步從分子水平了解Hcy相關的遺傳變異和卒中關系打下了基礎。

2　HHcy致腦卒中的發病機制

大量實驗室和臨床研究證據表明HHcy與心腦血管疾病的發生發展明顯相關。研究顯示HHcy通過破壞內皮細胞導致平滑肌細胞增殖，促進低密度脂蛋白氧化，激活凝血系統，這些作用均可導致并促進動脈粥樣硬化發展[10，11]。此外，Hcy還與氧化應激[12]和抑制血管再生[13]有關。Fux等研究表明HHcy很可能是通過慢性而不是急性作用誘導機體損害[14]。目前眾多學者對HHcy作用機制的研究產生了極大的興趣，因為早期干預阻斷HHcy的病理損害過程，可能對這些因HHcy引起細胞損害和功能障礙的患者獲益。

3　HHcy與腦卒中的關系

3.1腦卒中的流行病學現狀腦卒中是世界范圍內導致人類殘疾的首要原因，死亡的第三大原因[15]。腦卒中是局部腦組織血流障礙，即局部血管閉塞或破裂，導致缺血性或出血性卒中。其中缺血性卒中約占80%，原發性腦出血約占20%[16]。據《中國腦卒中防治報告(2015)》顯示，腦卒中在中國成為第一位死亡原因。全國每年新發腦卒中約250萬人，幸存患者約600～700萬人。腦卒中快速增長的發病率和人群的疊加效應給社會和家庭造成巨大的經濟負擔和精神壓力，已成為影響國計民生的重要公共衛生問題。據世界銀行預測，如不采取有效的防治措施，中國腦卒中發病病例數會直線上升。到2030年，中國將有3177萬腦卒中患者。因此，對其進行積極防治顯得刻不容緩。

3.2HHcy對腦卒中的影響自1969年Mccully提出HHcy可致動脈粥樣硬化性血管性疾病的假說后[17]，各國學者對Hcy的研究產生了極大的興趣，已有大量證據表明HHcy與心腦血管疾病發生發展相關。在中國進行的大型病例對照研究(共1823例腦卒中患者和1832例對照人群)結果表明HHcy人群(≥16 μmol/L)腦卒中風險明顯增加(OR：2.09，95%CI：1.82～2.40)[18]。最近周盛年等研究也發現在缺血性腦卒中患者中Hcy含量顯著升高[19]。一項平均隨訪7.3 y的前瞻性隊列研究發現，Hcy水平每降低3 μmol/L，可以將腦卒中和冠心病的發病風險分別降低24%和18%[20]。另一項meta分析表明，調整其他已知的心血管疾病危險因素后，Hcy每升高3 μmol/L，卒中發生率增加19%，缺血性心臟病發生率增加11%[21]。這些研究均表明與心血管疾病相比，HHcy引起腦卒中的風險更大。這可能與腦血管的解剖特點相關，腦動脈壁薄；與相同管徑的顱外動脈相比，腦動脈中膜、外膜更薄。可能更易遭受HHcy的病理損害作用。

Zhang等對1823例腦卒中患者平均隨訪4.5 y發現，調整了其他心血管疾病危險因素及年齡，性別影響后，高Hcy水平(≥16 μmol/L)的腦卒中患者的死亡率和復發率分別是正常Hcy水平患者的1.47倍和1.31倍[22]。Wu等對急性期Hcy水平與動脈粥樣硬化血栓性腦卒中關系的研究表明，急性期Hcy水平升高是腦卒中患者18 m內預后的獨立危險因素[23]。他們團隊根據隨訪18 m的后續研究顯示，在未經維生素干預治療的情況下，HHcy組卒中的復發率高達21%，而Hcy水平正常組卒中的發病率則只有6.8%[24]。表明HHcy對腦卒中預后及復發具有很好的預測作用。這也提示Hcy在卒中的早期篩查中可能是有必要的，更有利于指導腦卒中個體化的二級預防策略。

3.3Hcy遺傳變異對腦卒中的影響最近發表在Lancet上的一項meta分析表明，在沒有補充葉酸的亞洲人群中，MTHFRC677TT基因型和腦卒中顯著相關，但在補充葉酸地區如歐洲、美國等，這種關系則明顯減弱，且存在一定的量效關系[20]。上述研究提示Hcy相關代謝酶基因多態性對補充葉酸治療有一定修飾作用。秦獻輝等進行的薈萃分析也證實了這一觀點，研究結果顯示MTHFRC677T基因多態性不僅可影響高血壓人群基線及補充葉酸后的Hcy水平，同時對不同給藥劑量葉酸降低Hcy的療效具有修飾作用，而MSA2756G基因多態性對基線Hcy水平或補充葉酸后降低Hcy的療效無顯著影響[25]。Cotlarciuc等對Hcy遺傳變異與卒中相關性的進一步研究中找到了一些與卒中及其亞型的新線索。他們發現MUT基因與小動脈卒中相關，MTHFR基因與大動脈卒中相關，RASIP1和SLC17A3與所有類型卒中發生相關，并指出Hcy僅與小動脈卒中相關，Hcy可能是小動脈卒中的危險因素[26]。但他們的數據均來自歐美人群，在亞洲地區尚缺乏這樣的大型病例對照研究。結合中國多民族特點，MTHFR、MS、CBS等基因多態性具有種族、地域差異性。因此，后續關于Hcy與腦卒中的研究設計中需考慮到這些新的遺傳變異對腦卒中的影響。

4　降低Hcy水平對腦卒中的臨床意義

由于HHcy可由葉酸、B12、B6缺乏導致，期望通過補充維生素以降低腦卒中等血管性疾病的風險不失為一種選擇。補充B族維生素可降低Hcy水平，然而對于是否可降低血管性疾病風險仍未達成一致意見。2010年針對37000例患者的薈萃分析顯示補充B族維生素對防治腦卒中無明顯獲益[27]。但最近針對47000例患者的薈萃分析顯示補充B族維生素可明顯降低腦卒中發生[28]。另外的一些研究表明在腎功能和葉酸代謝正常患者中，補充維生素降低Hcy策略可降低卒中風險[29，30]。這些研究提示經濟又安全的補充B族維生素策略對腦卒中可能有積極地防治作用。

然而，Hcy與腦卒中等血管事件關系復雜，新的研究結果表明腎衰、維生素代謝狀況、遺傳、并存疾病、抗血小板治療、年齡等因素可能起一定的作用。Hankey等對維生素預防卒中(vitamin stoprevent stroke trail，VITATOPS)這一隨機安慰-對照實驗進行后分析表明：在有卒中或短暫性腦缺血發作(transient ischaemic attack，TIA)病史的患者，對于主要血管事件的二級預防，補充B族維生素降低Hcy策略可能有獨立于抗血小板治療的獲益，而對于那些需要但并未預防性抗血小板治療的患者可能獲益更大[30]。House等研究表明在糖尿病腎病和腎小球率過濾<50 ml/(min·1.73 m2)患者中，補充B族維生素治療可加重心血管事件的發生[31]。Towfighi等對VISP研究進一步分析，排除腎功能嚴重損害[腎小球率過濾<47 ml/(min·1.73 m2)]和接受B12肌肉注射治療者，矯正其他影響因素后在年齡層面進行分析表明：與年齡<67歲患者并接受高劑量給藥組比較，年齡>67歲接受高劑量給藥時可降低卒中，心肌梗死和總體死亡率[32]。Spence等研究顯示在65歲以上人群中B12代謝缺陷發生率達20%，在伴有血管疾病的70歲以上人群中達30%，且血漿中總B12中只有6%～20%是有活性的，在正常范圍內的B12水平中有一部分人群是有B12代謝缺陷的[33]。因此，在老年人群中需要大量補充B12。補充B族維生素在腎功能正常患者中是獲益的，然而在腎功能嚴重減退[腎小球濾過濾<50 ml/(min·1.73 m2)]患者中高劑量補充氰鈷胺(維生素B12)可導致氰化物聚集，對患者造成危害，可應用甲鈷胺代替氰鈷胺改善B12代謝[33]。祖權在最近的綜述中提到阿托伐他汀等藥物可影響Hcy水平及其對血管系統的損害[34]。

這些研究結果或許可以解釋近年一些研究得到的陰性結果[35，36]，他們并未充分考慮腎功能和B12代謝狀況等因素對Hcy的影響。此外，一些歐洲國家和美國在飲食中加強葉酸補充可能削弱了葉酸干預實驗的獲益[37]。目前對于補充B族維生素降低Hcy防治腦卒中的數據大都來自歐美等加強葉酸補充的國家，然而包括中國在內的葉酸攝入量較低的亞洲地區尚缺乏大型的病例對照研究來驗證這一臨床策略。值得注意的是，后續關于補充B族維生素防治腦卒中的研究設計中需充分考慮上述這些混雜因素，以便得到更加準確的結果，并指導臨床治療。

5　小結與展望

大量研究發現包括卒中在內的多種疾病都伴隨Hcy的升高。目前HHcy與眾多疾病相關的發病機制研究引起了學者廣泛的興趣，因為早期干預HHcy水平，阻斷病理損害過程并使其恢復正常可能對這些患者有益，并可防止由HHcy介導的其他細胞損害和功能障礙。然而目前對于補充B族維生素防治腦卒中的臨床觀察結果并不一致，可能與混雜的多種并存疾病、藥物治療、體內維生素代謝狀況等因素相關。盡管仍存在爭議，本篇關于Hcy與腦卒中的綜述可能有助于更好的理解現有的文獻和進行下一步的臨床及基礎研究。近幾年新興的與遺傳變異相關的卒中遺傳學備受廣大學者關注，但研究數據均來自歐美人群，針對中國在內的亞洲地區目前研究甚少，希望在不久的將來能填補這一空缺。一個簡單的血化驗就可以發現HHcy，這在腦卒中的早期危險因素篩查中可能獲益。對于腦卒中的常規標準化治療之外，意圖用簡單且相對無害的復合維生素療法使HHcy恢復正常的策略可能是可以嘗試的，但對于這一策略的有效性需要進一步的研究加以闡明。

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1003-2754(2016)09-0859-03

R743

2016-05-12；

2016-08-20

(哈爾濱醫科大學附屬第四醫院，黑龍江 哈爾濱 150001)

劉彬，E-mail：ican58@163.com