分子靶向抗腫瘤藥物的皮膚不良反應及處理

王芳 唐旭華 周暉

510080廣州，中山大學附屬第一醫院皮膚科

分子靶向抗腫瘤藥物的皮膚不良反應及處理

王芳 唐旭華 周暉

510080廣州，中山大學附屬第一醫院皮膚科

分子靶向抗腫瘤藥物分為胞膜相關藥物、胞內相關藥物和免疫調節劑3類。胞膜相關藥物包括表皮生長因子受體抑制劑（EGFRIs）、KIT和BCR?ABL抑制劑、血管生成抑制劑和多靶點酪氨酸激酶抑制劑等。胞內相關藥物包括RAS?RAF?MEK?ERK通路抑制劑、PI3K?AKT?mTOR通路抑制劑、Hedgehog信號通路抑制劑等。免疫調節劑包括細胞毒性T淋巴細胞抗原抑制劑和程序性死亡1受體抑制劑等。不同種類的藥物引起的皮膚不良反應有共性，也有不同。多數皮膚不良反應呈劑量相關性、可逆性。治療需根據皮疹的嚴重程度，輕者對癥處理，重者則減量或停藥。本文綜述分子靶向抗腫瘤藥物引起的皮膚不良反應及其防治對策。

分子靶向治療；抗腫瘤藥；藥物毒性；皮膚表現

分子靶向抗腫瘤藥物作為治療腫瘤的新藥，應用逐漸增多。傳統化療藥的作用靶點在細胞層面，在殺死癌細胞的同時對正常細胞也存在損傷。而分子靶向藥物作用于腫瘤細胞的特定位點，對腫瘤細胞的殺傷選擇性強，對正常細胞的影響較少，因此成為腫瘤藥物治療的熱點。由于這類藥物作用的靶點如血管內皮生長因子受體、表皮生長因子受體在皮膚組織也存在，靶向藥物的皮膚不良反應并不少見，這些不良反應輕者影響患者的生活質量，重者導致減量或停藥，影響抗腫瘤治療的進程。因此，皮膚科醫生亟需了解此類藥物的相關皮膚不良反應及防治，以提高患者耐受性，改善其生活質量。分子靶向抗腫瘤藥物根據作用靶點不同，可分為不同種類，我們就其皮膚不良反應及對策作一綜述。

一、胞膜相關抑制劑

胞膜相關抑制劑作用在胞膜水平，包括表皮生長因子受體抑制劑（epidermal growth factor receptor inhibitor，EGFRI）、KIT和BCR?ABL抑制劑、血管生成抑制劑和多靶點酪氨酸激酶抑制劑，這些藥物引起的皮膚不良反應各具特點，分述如下。

（一）表皮生長因子受體抑制劑：表皮生長因子/表皮生長因子受體（epidermal growth factor/epidermal growth factor receptor，EGF/EGFR）是腫瘤細胞增殖、遷移和血管生成的關鍵信號轉導通路，在調節皮膚炎癥、屏障功能和固有免疫中發揮重要作用［1］。EGFRI包括吉非替尼（gefitinib）、厄洛替尼（erlotinib）、西 妥 昔 單 抗（cetuximab）以 及 帕 尼 單 抗（panitumumab）等。EGFRI的皮膚不良反應常見，累及50%～90%的患者［2］。常見的皮膚反應被稱為PRIDE綜合征，“P”指丘疹膿皰性疹（papulopustular rash）、甲溝炎（paronychia），“R”指毛發生長調節改變（regulatory changes in hair），“I”指瘙癢（itching），“D”指干燥（dryness），“E”指EGFRIs［3］。丘疹膿皰性疹（又稱痤瘡樣疹）最常見且最早出現，常發生在EGFRI治療的第1周，其臨床表現類似于尋常痤瘡，但不伴粉刺、結節或囊腫（圖1A、1B）。治療輕癥患者可外用弱效糖皮質激素、克林霉素或紅霉素，中重度可口服米諾環素或多西環素，或系統應用小劑量異維A酸。丘疹膿皰性疹的嚴重程度與EGFRI的療效和患者預后呈正相關［2］。甲溝炎是第二常見反應，出現在治療后1～2個月，拇指（趾）最常受累，常表現為甲皺襞與甲小皮腫脹皸裂，甲周化膿性肉芽腫（圖1C、1D），可使用抗菌肥皂預防感染，局部熱敷或外用糖皮質激素或鈣調磷酸酶抑制劑，嚴重者可口服四環素類抗生素治療。毛發改變如頭發卷曲、脫色、冗細、易斷、生長緩慢甚至脫發（圖1E），在EGFRI治療數月后出現，停止用藥1個月內可緩解。近半數患者可出現皮膚瘙癢，通過加強日常護理可緩解，嚴重者需系統應用抗組胺藥［4］，也可聯用普瑞巴林或加巴噴丁。4%～35%的患者出現皮膚干燥，應加強保濕潤膚，嚴重時聯合外用中強效糖皮質激素［5］。

（二）KIT和BCR?ABL抑制劑：KIT和BCR?ABL抑制劑是bcr?abl融合蛋白、c?Kit和血小板源性生長因子受體（platelet?derived growth factor receptor，PDGFR）的酪氨酸激酶抑制劑，引起的皮膚反應與劑量相關，停藥后可逆。此類藥物包括伊馬 替 尼（imatinib）、達 沙 替 尼（dasatinib）和 尼 洛 替 尼（nilotinib），可導致如下皮膚反應。

1.水腫：一般見于伊馬替尼、達沙替尼，罕見于尼洛替尼。水腫可累及眶周、肢端，偶爾導致中心液體潴留，30%應用達沙替尼的患者可出現胸腔積液。水腫原因推測與PDGFR調節組織液平衡的功能有關，其產生減少將導致真皮組織液增加。處理包括低鹽飲食（＜2 g/d），使用利尿劑等；眶周水腫可外用去氧腎上腺素軟膏［6］。

2.麻疹樣發疹：平均用藥9周后發疹，好發于軀干、前臂，偶爾累及面部?？赏庥没蚩诜瞧べ|激素、抗組胺藥對癥治療［7］。

3.色素改變：1/3左右的患者可出現局限斑狀或彌漫色素減退和色素脫失，一般在膚色深的個體中更常見［8］。色素減退與KIT和BCR?ABL抑制劑抑制調控黑素細胞活性、遷移和生存的c?kit蛋白有關［8］。3.6%的患者可出現甲、毛發和口腔黏膜色素沉著［9］。

圖1 厄洛替尼相關皮膚損害 1A：面部、鼻部紅色丘疹、丘膿皰疹，有融合傾向，部分丘疹上覆結痂；1B：鼻部、須部紅斑基礎上有多個丘膿皰疹，未見結節、囊腫及粉刺；1C：右手拇指甲溝紅腫、糜爛，甲板條紋；1D：雙手中指可見甲周化膿性肉芽腫；1E：頭皮紅斑基礎上散發膿皰，多處膿皰破潰、結痂，散在象牙白色脫發斑

4.其他皮損：蕁麻疹樣、苔蘚樣、糠疹樣、銀屑病樣皮損，Stevens?Johnson 綜合征［10］，急性泛發性發疹型膿皰性皮病，Sweet綜合征，蕈樣肉芽腫，毛囊性黏蛋白病，遲發性皮膚卟啉病，穿通性毛囊炎［4，11］等均有報道。

（三）血管生成抑制劑：針對血管生成靶點的藥物可以減少腫瘤組織中微血管形成，抑制腫瘤生長，但也會導致皮膚黏膜出血和傷口愈合不良。選擇性抑制血管內皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）的靶向藥物主要是單克隆抗體貝伐單抗（bevacizumab）、蘭尼單抗（ranibizumab）。皮膚黏膜有出血傾向時不推薦使用VEGFR抑制劑。若聯合手術時須考慮到VEGFR抑制劑影響傷口愈合的潛在風險，建議手術后28 d才考慮聯用［4，12］。此外，報道的皮疹包括斑丘疹性發疹、口腔炎、皮膚血栓形成性血管?。?3］、潰瘍性萎縮紋［14］等，處理措施主要為對癥治療，嚴重者考慮減藥或停藥。

（四）多靶點酪氨酸激酶抑制劑：多靶點酪氨酸激酶抑制劑除了靶向抑制VEGFR，還可拮抗其他酪氨酸激酶受體，發揮抑制腫瘤細胞血管生成和增殖的作用。常見的藥物包括索拉非尼（sorafenib）和舒尼替尼（sunitinib）。74%應用索拉非尼及81%應用舒尼替尼的患者會出現皮膚反應［15］。

1.角化過度性手足反應：發病機制可能與VEGF被抑制、血管退行和繼發血管修復能力下調有關［16］。一般在用藥2～4周后掌跖部位出現對稱性水腫性疼痛性炎癥紅斑，伴有角化過度和淺表水皰，重者導致跛行。呈劑量依賴性，停藥后消退。輕者無疼痛時僅需應用潤膚霜，也可聯用角質溶解劑，如尿素或他扎羅汀。中度患者出現痛性皮損限制日常起居活動時，可加用普瑞巴林或非甾體類藥物止痛，局部外用氯倍他索和利多卡因，并將藥物劑量減半觀察1～4周。重度患者需停藥至少1周直至癥狀明顯改善［16］。

2.口腔并發癥：一般發生在治療早期，與手足反應的嚴重度直接相關。治療建議保持口腔衛生，口腔潰瘍較輕時，可局部外用糖皮質激素；對中重度口腔疼痛者，可局部外用麻醉劑和抗菌劑等［17］。

3.毛發異常：脫發發生于開始治療后的2～28周。索拉非尼所致的脫發皮損區新長出的毛發變脆、卷曲而色素加深。與之相反，舒尼替尼可導致10%的患者出現毛發色素脫失，與舒尼替尼影響具有調節酪氨酸酶（黑素合成關鍵酶）的干細胞因子受體通路有關，停藥2～3周后恢復［18］。

4.顏面紅斑：顏面紅斑發生于63%應用索拉非尼的患者，舒尼替尼相對少見，表現類似脂溢性皮炎。皮疹一般在停藥2個月內消退，多數顏面紅斑的患者不需要任何治療［15］。

5.皮膚色素異常：28%應用舒尼替尼的患者出現皮膚變黃，通常發生于顏面，不累及鞏膜和口腔黏膜。常特征性地發生于治療的第1～4周，停藥后可自行消退［19］。

6.其他反應：包括麻疹樣發疹、鱗狀細胞癌、指甲改變、發疹性黑素細胞痣、泛發性毛發角化樣皮損、軀干脫毛、乳頭角化過度、表皮囊腫等［19?21］。

二、胞內信號通路抑制劑

RAS?RAF?MEK?ERK通路與PI3K?AKT?mTOR是兩條重要的胞內信號轉導通路，在細胞的生長、存活、增殖、凋亡、血管生成、自噬等過程中發揮重要功能，其調節異常與許多腫瘤的發生相關。

（一）RAS?RAF?MEK?ERK通路抑制劑：

1.RAF抑制劑：BRAF基因全名為鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌基因同源體B1（v?raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1），屬于RAF基因家族。BRAF蛋白是RAS?RAF?MEK?ERK（MAPK）信號通路中的上游調節因子，也是人類腫瘤最常見的突變蛋白激酶之一。RAF蛋白磷酸化激活其下游底物絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（MEK）和胞外信號調節激酶（ERK），MEK和ERK磷酸化可調節細胞增殖、分化和凋亡。超過80%的皮膚黑素瘤患者發生MAPK信號通路遺傳突變，最常見的突變為BRAF V600E，BRAF抑制劑威羅菲尼（vemurafenib）和達拉菲尼（dabrafenib）可選擇性抑制BRAF V600E癌蛋白，阻斷細胞過度增殖。BRAF抑制劑最常見毒性反應發生于皮膚，累及約74%的患者［22?23］。

（1）發疹性皮損：呈劑量依賴性，發生于治療開始后幾個月，停藥或減量后可消退?？杀憩F為顏面、軀干和手臂的丘疹膿皰，也可進而融合為麻疹樣或中毒性紅斑樣皮損。輕度皮損局部外用潤膚劑或糖皮質激素，也可聯合口服抗組胺藥，重度患者需要系統應用糖皮質激素，必要時中斷治療，待癥狀緩解后逐步加量回到原來的治療劑量［24］。

（2）表皮新生物：推測與RAF抑制劑暴露了角質形成細胞早已存在的隱匿的日光誘導的RAS突變有關，不排除病毒誘發的細胞轉化參與發?。?5］。各種良惡性角化皮損如疣狀角化病、鱗狀細胞癌和角化棘皮瘤發生于開始治療后的2～14周［26］。針對各種表皮新生物治療手段包括冷凍、激光、光動力治療、系統應用維A酸或手術切除等，藥物劑量一般無需調整。良性表皮贅生物可外用角質剝脫劑、咪喹莫特、氟胞嘧啶等［27］。所有應用BRAF抑制劑的患者用藥初應進行全身皮膚基線檢查，對于用藥前存在光損害皮損的患者用藥期間應每2～4周隨訪皮疹變化。

（3）光敏性：7%～12%應用威羅菲尼的患者可發生光敏。因此應用BRAF抑制劑的患者應限制日曬，常規使用防曬霜（特別是防護長波紫外線）和穿紫外線防護服［28］。

（4）其他反應：包括皮膚干燥、瘙癢、皸裂、毛周角化病樣皮損、甲溝炎、脫發、角化過度性手足反應、脂膜炎、黑素瘤等，以對癥治療為主［29］。此外，發疹性粟丘疹、表皮囊腫、棘層松解性皮病等也有報道［27］。

2.MEK抑制劑：MEK抑制劑的皮膚不良反應與EGFRI所致皮損相似，常表現為麻疹樣發疹、丘疹膿皰樣發疹、皮膚干燥、甲溝炎，處理策略相同。

（二）PI3K?AKT?mTOR通路抑制劑：哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，它主要通過PI3K/Akt/mTOR途徑來調控細胞生長、增殖、細胞周期［30］。皮膚不良反應包括口腔炎、炎癥性發疹、甲改變等?？谇谎妆憩F為散在、孤立、淺表性口腔潰瘍，通常呈劑量依賴性。輕度以普通漱口水漱口治療，中重度可局部外用麻醉劑和（或）強效糖皮質激素。炎癥性發疹形態包括麻疹樣、濕疹樣和痤瘡樣皮疹，經過和處理類似于EGFRI相關丘疹膿皰樣疹。甲改變以甲溝炎最常見。此外，脫發、面部多毛、傷口愈合不良、瘙癢、干皮癥、血管炎等亦有報道［31］。

（三）Hedgehog信號通路抑制劑：幾乎所有的基底細胞癌患者均存在Hedgehog信號通路基因異常改變。Vismodegib是一種小分子化合物，抑制基底細胞癌中異?；罨腍edgehog通路。常見的皮膚不良反應是脫發，通?？赡?，累及范圍一般不超過50%，可局部外用米諾地爾直至靶向藥物結束治療后6個月［32］。

三、免疫調節劑

目前免疫調節劑主要針對T細胞表面表達的抑制性受體，此類藥物包括細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyte?associated antigen 4，CTLA?4）抑制劑和程序性死亡受體1（programmed death 1，PD?1）抑制劑。這些藥物通過活化免疫系統，促進癌細胞清除，但也可導致免疫系統非特異性活化，造成不良反應。常見的皮膚不良反應包括皮炎、瘙癢和白癜風，與劑量相關，具有可逆性［9］。

（一）CTLA?4抑制劑：伊匹單抗（ipilimumab）是針對CTLA?4的重組人單克隆抗體，可促進非限制性T細胞活化，攻擊腫瘤細胞，已被美國FDA批準用于轉移性黑素瘤的免疫治療。因伊匹單抗活化T細胞時，可增加天然免疫細胞的功能，從而產生自身免疫相關的不良反應。伊匹單抗的皮膚不良反應包括瘙癢、麻疹樣發疹、白癜風樣黑素瘤相關色素減退，一般發生于治療開始后第3～6周。瘙癢性皮疹的患者外用糖皮質激素與尿素即可緩解，無需停藥或減量。嚴重者可按相當于潑尼松1 ～ 2 mg·kg?1·d?1的用量系統應用糖皮質激素，出現壞死、大皰或出血性皮損時則須停藥［33］。

（二）PD?1抑制劑：與CTLA?4抑制劑相似，PD?1抑制劑也會引起自身免疫相關不良反應。皮膚不良反應包括白癜風、發疹性損害和瘙癢，治療主要是對癥處理［34］。

總之，分子靶向抗腫瘤藥物的皮膚不良反應常見，多數皮膚不良反應呈藥物劑量依賴性和可逆性，與臨床療效相關，因此，需要正確認識和處理靶向藥物的皮膚不良反應。由于靶向抗腫瘤藥物上市時間尚短，需要多學科密切關注用藥期間可能出現的各種不良反應，以達到合理用藥的目的。

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Cutaneous adverse reactions to molecular targeted antitumor drugs and their management

Wang Fang,Tang Xuhua,Zhou Hui
Department of Dermatology,First Affiliated Hospital,Sun Yat?sen University,Guangzhou 510080,China

There are three kinds of molecular targeted antitumor drugs:inhibitors of membrane?associated therapeutic targets,inhibitors of intracellular signaling pathways,and immunomodulators.Inhibitors of membrane?associated therapeutic targets include epidermal growth factor receptor inhibitors（EGFRIs）,KIT and BCR ?ABL inhibitors,antiangiogenic agents and multikinase inhibitors.Inhibitors of intracellular signals include inhibitors of the RAS?RAF?MEK?ERK pathway,PI3K?AKT?mTOR pathway and Hedgehog signaling pathway.Inhibitors of cytotoxic T lymphocyte associated?antigen（CTLA）and programmed death 1（PD ?1）belong to immunomodulatory agents.Cutaneous adverse effects of different molecular targeted antitumor drugs share some common features,but also differ from each other.Most of the side effects are dose?dependent and reversible.Management strategies should be adjusted according to the severity of skin eruptions.Dose tapering and even discontinuation of antitumor drugs are necessary for very severe cases,but for mild ones,symptomatic treatment might be enough.This article reviews cutaneous adverse reactions to molecular targeted therapy as well as their prevention and management.

Molecular targeted therapy;Antineoplastic agents;Drug toxicity;Skin manifestations

Zhou Hui,Email:zhouhongcai@126.com

周暉，Email：zhouhongcai@126.com

10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2016.07.020

2015?08?07）

（本文編輯：尚淑賢）