呼出氣一氧化氮測(cè)定在AECOPD患者中的意義

陳 潔，李秀

呼出氣一氧化氮測(cè)定在AECOPD患者中的意義

陳 潔，李秀

目的 通過(guò)檢測(cè)慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）患者的呼出氣一氧化氮（FeNO）水平，預(yù)測(cè)糖皮質(zhì)激素（以下簡(jiǎn)稱激素）的治療反應(yīng)，從而指導(dǎo)AECOPD患者臨床治療。方法 收集經(jīng)肺功能明確診斷的慢阻肺（COPD）患者116例，依據(jù)FeNO水平及治療方案的不同，將其分為4組：FeNO＞50 ppb激素治療組、FeNO＞50 ppb非激素治療組，F(xiàn)eNO＜25 ppb激素治療組、FeNO＜25 ppb非激素治療組。治療前及治療第8天分別檢測(cè)患者FeNO值及慢阻肺評(píng)估測(cè)試（CAT評(píng)分），比較組內(nèi)及組間差異。結(jié)果 組內(nèi)比較中，4組患者治療前及治療第8天比較CAT評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。FeNO＞50 ppb激素治療組、Fe-NO＞50 ppb非激素治療組在治療第8天FeNO值較治療前明顯下降（P＜0.05），F(xiàn)eNO＜25 ppb激素治療組、FeNO＜25 ppb非激素治療組則否；而在組間比較，F(xiàn)eNO＞50 ppb激素治療組的氣道炎癥及癥狀的改善均優(yōu)于FeNO＞50 ppb非激素治療組（P＜0.05）；FeNO＜25 ppb激素治療組，F(xiàn)eNO＜25 ppb非激素治療組兩組的氣道炎癥及癥狀的改善差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 依據(jù)FeNO檢測(cè)值指導(dǎo)慢阻肺急性加重患者的治療，可能避免不必要或是減少糖皮質(zhì)激素的使用。

呼出氣一氧化氮；慢性阻塞性肺疾病急性加重；糖皮質(zhì)激素；慢阻肺表型

呼出氣一氧化氮（FeNO）被許多研究［1］證實(shí)為一種非創(chuàng)傷性的、能直接量化氣道炎癥的生物標(biāo)志，且與嗜酸性粒細(xì)胞炎癥程度呈正相關(guān)性。由于嗜酸性粒細(xì)胞炎癥對(duì)激素有著良好的反應(yīng)性，F(xiàn)eNO測(cè)定現(xiàn)已被廣泛用于預(yù)測(cè)、評(píng)估激素治療哮喘及慢性咳嗽的療效［2-4］。與哮喘和慢性咳嗽相同，慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）也是常見(jiàn)的慢性氣道炎癥性疾病之一。近年來(lái)GOLD指南關(guān)于慢阻肺急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）患者的激素治療劑量及療程均不斷在改變，鑒于激素對(duì)COPD患者的療效各異，越來(lái)越多的研究［5］表明COPD在細(xì)胞水平上存在不同的表型，如“嗜酸型”和“細(xì)菌型”，不同表型COPD患者對(duì)激素治療反應(yīng)不同。該研究旨在通過(guò)檢測(cè)COPD患者FeNO水平，區(qū)分COPD的亞型，以利于指導(dǎo)臨床醫(yī)師的治療。

1 材料與方法

1.1 病例資料 收集2014年6月～2015年6月116例因AECOPD入院的患者，入選患者滿足以下條件：①經(jīng)肺功能明確診斷為COPD，改良版英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)呼吸問(wèn)卷（mMRC）分級(jí)為0～3級(jí)者；②患者有呼吸困難、痰量增加和膿性痰3個(gè)癥狀，或膿性痰在內(nèi)的2個(gè)癥狀；③病毒感染的相關(guān)癥狀不明顯；④能良好地配合FeNO檢測(cè)；⑤無(wú)激素使用禁忌；⑥排除影響FeNO值的其他疾病，如支氣管哮喘、過(guò)敏性鼻炎等。

1.2 方法

1.2.1 研究方案設(shè)計(jì) 將116例AECOPD住院患者按FeNO值分成兩組，即FeNO＞50 ppb組及Fe-NO＜25 ppb組，F(xiàn)eNO＞50 ppb組隨機(jī)分為激素治療及非激素治療組，F(xiàn)eNO＜25 ppb組亦隨機(jī)分為激素治療組及非激素治療組。FeNO＞50 ppb非激素治療組及FeNO＜25 ppb非激素治療組采用經(jīng)驗(yàn)性抗感染（有病原學(xué)依據(jù)后進(jìn)行針對(duì)性抗感染治療）、化痰、支氣管擴(kuò)張劑及其他常規(guī)對(duì)癥治療，F(xiàn)eNO＞50 ppb激素治療組及FeNO＜25 ppb激素治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用40 mg甲強(qiáng)龍（注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉）靜滴每天1次治療，入院治療前及第8天分別測(cè)定患者FeNO值、評(píng)估CAT評(píng)分，并對(duì)比四組內(nèi)及組間治療前后差異。對(duì)所有患者第3天評(píng)估療效，對(duì)FeNO＞50 ppb非激素治療組及FeNO＜25 ppb非激素治療組組中仍有肺部哮鳴音、動(dòng)脈氧分壓無(wú)改善或胸悶癥狀無(wú)改善（排除感染未控制原因所致）的患者加用40 mg甲強(qiáng)龍治療，對(duì)FeNO＞50 ppb激素治療組及FeNO＜25 ppb激素治療組中癥狀無(wú)改善患者，積極尋找病因，多次行病原學(xué)檢測(cè)，依據(jù)結(jié)果更改方案。觀察所有患者在治療過(guò)程中的藥物不良反應(yīng)。

1.2.2 FeNO檢測(cè)方法 使用FeNO檢測(cè)儀（NIOX MINO，瑞典Aerocrine AB公司），嚴(yán)格按照美國(guó)胸科學(xué)會(huì)推薦的操作標(biāo)準(zhǔn)實(shí)行。按照瑞典NIOXMINO分析系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)程序：囑患者坐好，用鼻夾夾緊患者鼻子，緩慢幾次呼氣吸氣動(dòng)作，待患者調(diào)整好狀態(tài)后，囑患者氣呼至殘氣位；對(duì)著口器深吸氣（此氣體經(jīng)過(guò)專用過(guò)濾器后去除外源性NO）至最大肺活量；然后緩慢呼氣10 s，使電腦屏幕表盤的指針顯示在綠色區(qū)域；自動(dòng)計(jì)算，90 s后定量顯示結(jié)果。主要檢測(cè)指標(biāo)：FeNO（ppb）（1 ppb=1×10-9mol/L）。

1.2.3 肺功能檢測(cè) 使用德國(guó)耶格肺功能儀，重復(fù)測(cè)3次，取其中最佳值，采用2015年Gold COPD指南［6］中的診斷標(biāo)準(zhǔn)：吸入支氣管舒張藥后FEV1/ FVC＜70%及FEV1＜80%預(yù)計(jì)值，并排除其它疾病即可診斷。

1.2.4 慢阻肺評(píng)估測(cè)試（CAT） 將患者咳嗽、咳痰、胸悶、活動(dòng)耐力及睡眠、精力等情況各分為6個(gè)等級(jí)，通過(guò)問(wèn)卷調(diào)查對(duì)每個(gè)患者進(jìn)行評(píng)分，評(píng)分＞30分為非常嚴(yán)重，20分＜評(píng)分≤30分為嚴(yán)重，10分＜評(píng)分≤20分為中等，評(píng)分≤10分為病情輕微。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 16.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布采用t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；組間比較先比較兩組方差齊性，方差齊者采用t檢驗(yàn)，不齊者采用t′檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析。率的比較采用χ2檢驗(yàn)。等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料與臨床特征 116例AECOPD患者中，根據(jù)入院時(shí)FeNO值將患者分為兩組，分別對(duì)兩組進(jìn)行隨機(jī)分組后，F(xiàn)eNO＞50 ppb激素治療組及非激素治療組各30例，F(xiàn)eNO＜25 ppb組激素治療組及非激素治療組各28例。患者的一般情況見(jiàn)表1。

2.2 第3天療效評(píng)估情況 對(duì)FeNO＞50 ppb激素治療組第3天評(píng)估療效，2例患者因癥狀無(wú)改善更改方案，原因?yàn)椴≡锤采w；FeNO＞50 ppb非激素治療組第3天加用激素治療者11例；FeNO＞50 ppb激素治療組出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)患者9例，F(xiàn)eNO＞50 ppb非激素治療組為3例，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。FeNO＜25 ppb激素治療組因癥狀無(wú)改善更改方案1例，原因?yàn)楹喜⒊醮卧\斷的心衰，F(xiàn)eNO＜25 ppb非激素治療組加用激素治療者3例。FeNO＜25 ppb激素治療組出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)患者7例，F(xiàn)eNO＜25 ppb非激素治療組為2例，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。激素治療組與非激素治療組藥物不良反應(yīng)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。共有4例患者第8天FeNO值較治療前升高。

2.3 患者CAT評(píng)分及FeNO值的組間比較 Fe-NO＞50 ppb組有60例，未更改方案的患者中，F(xiàn)e-NO＞50 ppb激素治療組，F(xiàn)eNO＞50 ppb非激素治療組分別為28例、19例。該兩組治療前FeNO值及CAT評(píng)分基線差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療第8天FeNO值及CAT評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；FeNO＜25 ppb組有56例，未更改方案的FeNO＜25 ppb激素治療組，F(xiàn)eNO＜25 ppb非激素治療組分別有27例、25例，治療前FeNO值及CAT評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療第8天差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

2.4 CAT評(píng)分及FeNO值的組內(nèi)比較 FeNO＞50 ppb激素治療組患者治療前及治療第8天FeNO值及CAT評(píng)分比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。其余3組FeNO比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而CAT評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

3 討論

COPD是常見(jiàn)慢性氣道炎癥性疾病之一，越來(lái)越多的研究［7］證明，COPD不完全是中性粒細(xì)胞炎癥，其存在不同的亞型，在細(xì)胞水平上，可分為嗜酸性粒細(xì)胞亞型及中性粒細(xì)胞亞型，從而解釋了臨床上不是所有患者都能從糖皮質(zhì)激素中獲益的事實(shí)。故通過(guò)對(duì)AECOPD進(jìn)行表型-特異型甄別，對(duì)兩者進(jìn)行定向目標(biāo)治療［8］，可減少激素濫用，降低副作用，提高精準(zhǔn)治療。研究［9］表明，激素能成功誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞的凋亡，而抑制中性粒細(xì)胞凋亡，為本研究提供了工作假說(shuō)。

表1 患者一般臨床資料比較

表2 組間FeNO及CAT評(píng)分比較±s）

表2 組間FeNO及CAT評(píng)分比較±s）

項(xiàng)目FeNO＞50 ppb激素治療組FeNO＞50 ppb非激素治療組t值P值FeNO＜25 ppb、激素治療組FeNO＜50 ppb非激素治療組t值P值治療前CAT評(píng)分（分）17.3±5.323.4±4.20.6930.49124.30±4.923.25±4.50.8000.427 FeNO值（ppb）66.2±16.964.6±14.50.3770.70816.0±5.417.3±5.30.8980.373治療后CAT評(píng)分（分）15.6±5.916.0±5.43.3860.00115.90±2.015.85±2.50.8880.379 FeNO值（ppb）34.2±9.148.6±8.86.3310.00014.0±4.615.6±5.91.1660.249

表3 每組患者組內(nèi)治療前后FeNO值及CAT評(píng)分比較±s）

表3 每組患者組內(nèi)治療前后FeNO值及CAT評(píng)分比較±s）

項(xiàng)目治療前治療后t值P值FeNO＞50 ppb 激素治療組FeNO值（ppb）66.2±16.934.2±9.110.995＜0.05 CAT評(píng)分（分）17.3±5.315.6±5.915.242＜0.05 FeNO＞50 ppb非激素治療組FeNO值（ppb）64.6±14.548.6±8.85.284＞0.05 CAT評(píng)分（分）23.4±4.216.0±5.411.329＜0.05 FeNO＜25 ppb激素治療組FeNO值（ppb）16.0±5.414.0±4.61.712＞0.05 CAT評(píng)分（分）24.3±4.915.9±2.010.095＜0.05 FeNO＜50 ppb非激素治療組FeNO值（ppb）17.3±5.315.6±5.91.434＞0.05 CAT評(píng)分（分）23.25±4.515.85±2.510.949＜0.05

本實(shí)驗(yàn)中，依據(jù)近期美國(guó)胸科學(xué)會(huì)關(guān)于FeNO臨床實(shí)踐指南［10］，將AECOPD患者分為兩大類，即FeNO＞50 ppb及FeNO＜25 ppb組，每組分別予以激素及非激素治療；咳嗽、咳膿痰或胸悶氣短加重的患者，為細(xì)菌感染使用抗生素的指征，故兩組均經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素治療（病原學(xué)檢查陽(yáng)性者可改為針對(duì)性治療）；排除卡他癥狀或其他疑似病毒感染性疾病，因病毒感染可引起FeNO值升高。在組間比較中，治療前FeNO＞50 ppb激素治療組，F(xiàn)eNO＞50 ppb非激素治療組CAT評(píng)分及FeNO值基線比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療第8天FeNO＞50 ppb激素治療組，F(xiàn)eNO＞50 ppb非激素治療組FeNO值及CAT評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可見(jiàn)FeNO＞50 ppb激素治療組療效優(yōu)于FeNO＞50 ppb非激素治療組；另也有學(xué)者探討了FeNO與AECOPD的關(guān)系，認(rèn)為降低Fe-NO值可使再發(fā)急性加重的時(shí)間延長(zhǎng)，頻率減少，因此對(duì)于FENO升高的AECOPD患者應(yīng)給予糖皮質(zhì)激素治療；同理，F(xiàn)eNO＜25 ppb激素治療組和FeNO＜25 ppb非激素治療組兩組治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，該兩組患者之間治療前基線差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故對(duì)于FeNO＜25 ppb的mMRC評(píng)分為0～3級(jí)的AECOPD患者可給予抗生素為主的治療，應(yīng)評(píng)估療效后再?zèng)Q定是否加用激素治療，可減少或避免不必要的使用激素，從而減少藥物不良反應(yīng)。共有4例患者治療后FeNO值較前升高的可能原因?yàn)樵摶颊叽嬖谖窗l(fā)現(xiàn)的使Fe-NO升高的相關(guān)因素，如存在過(guò)敏性疾病、檢測(cè)前飲用咖啡或富氮食物、近期出現(xiàn)的上感等；本實(shí)驗(yàn)存在的缺陷：本實(shí)驗(yàn)僅針對(duì)于mMRC評(píng)分為0～3級(jí)的患者，mMRC評(píng)分為4級(jí)患者不在范圍，主要考慮到以下因素：①只有部分重度AECOPD患者能配合FeNO檢測(cè)；②對(duì)于較重的COPD患者，及時(shí)使用激素治療可加快患者的恢復(fù)，改善肺功能及低氧血癥，降低治療失敗率及住院時(shí)間；故本實(shí)驗(yàn)雖存在一定的局限性，但可減少偏倚。

FeNO作為嗜酸性粒細(xì)胞炎癥的量化指標(biāo)，現(xiàn)已用于哮喘的診斷和管理，對(duì)慢性咳嗽的病因診斷和療效預(yù)測(cè)方面有較大意義，在肺動(dòng)脈高壓、閉塞性毛細(xì)支氣管炎等方面也具有應(yīng)用價(jià)值。與以往的支氣管鏡肺泡灌洗液、痰誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)檢測(cè)比較，F(xiàn)eNO測(cè)定有著無(wú)創(chuàng)、快捷、易操作及重復(fù)性好等優(yōu)點(diǎn)，并且對(duì)氣道炎癥檢測(cè)有著較高的靈敏度及特異度［11］。因此，可以通過(guò)FeNO值預(yù)測(cè)AECOPD患者糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)性。

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Measurement of the fractional exhaled nitric oxide in the patients of AECOPD

Chen Jie，Li Xiu
（Respiratory Medicine，The Third Affiliated Hospital of Anhui Medical University，Hefei 230061）

Objective By detecting the fractional exhaled nitric oxide（FeNO）levels in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease（AECOPD），glucocorticoids（hereinafter referred to as hormone）response can be predicted，which would guide the clinical treatment.Methods 116 cases of COPD patients were collected after diagnosis of lung function，which were divided into four groups［FeNO＞50 ppb hormone therapy group，F(xiàn)eNO＞50 ppb non-hormonal therapy group，F(xiàn)eNO＜25 ppb hormone therapy group and FeNO＜25 ppb non-hormonal treatment group］depending on FeNO levels and treatment programs.Chronic obstructive pulmonary disease assessment tests（CAT score）and FeNO values were detected on the first and the eighth day.Compare the differences of between-groups and within-group.Results Within the group，the patients of four groups were statistically significant on CAT scores，which were compared before treatment and the eighth day（P＜0.05）；FeNO＞50 ppb hormone therapy group and non-hormonal therapy group decreased significantly on the eighth day than before treatment on FeNO values（P＜0.05）.FeNO＜25 ppb hormone therapy group and non-hormonal treatment group were of not；improvement of symptoms and airway inflammation in FeNO＞50 ppb hormone therapy group were better than FeNO＞50 ppb non-hormonal therapy group（P＜0.05）.While airway inflammation and symptoms were of no statistical difference in group hormone therapy group，F(xiàn)eNO＜25 ppb and non-hormonal treatment group.Conclusion Based on the detected value of FeNO in COPD exacerbations guide treatment of patients can avoid unnecessary use or reduce the use of corticosteroids.

FeNO；acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease；glucocorticoids；chronic obstructive pulmonary disease phenotype

R 56

A

1000-1492（2016）08-1200-04

時(shí)間：2016-6-22 14：44：58

http：//www.cnki.net/kcms/detail/34.1065.R.20160622.1444.058.html

2016-05-04 接收

安徽省2013年度第三批科技計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)：1301042220）

安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，合肥 230061

陳 潔，女，碩士研究生；

李 秀，女，教授，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，責(zé)任作者，E-mail：919296610@qq.com