卵巢惡性腫瘤風險預測值聯(lián)合超聲檢測在女性盆腔良惡性腫瘤診斷中的臨床研究

曲波，杜盟盟，劉紅，王蓉蓉，馬守葉，王海琳*

（1.甘肅省人民醫(yī)院，甘肅　蘭州　730000；2.蘭州大學第一臨床醫(yī)學院，甘肅　蘭州　730000）

卵巢惡性腫瘤風險預測值聯(lián)合超聲檢測在女性盆腔良惡性腫瘤診斷中的臨床研究

曲波1，杜盟盟2，劉紅2，王蓉蓉2，馬守葉2，王海琳1*

（1.甘肅省人民醫(yī)院，甘肅蘭州730000；2.蘭州大學第一臨床醫(yī)學院，甘肅蘭州730000）

目的探究卵巢惡性腫瘤風險預測（ROMA）值聯(lián)合超聲檢測在女性盆腔良惡性腫瘤診斷中的臨床應用價值。方法回顧性分析甘肅省人民醫(yī)院婦科2014年2月至2015年3月298例因盆腔包塊住院接受手術(shù)的患者資料，收集同期46例在我院健康體檢者的血清HE4、CA125值以及彩色多普勒超聲結(jié)果，計算ROMA值，以術(shù)后臨床病理診斷為標準，通過比較靈敏度、特異性探討各指標的臨床應用價值。結(jié)果（1）卵巢惡性腫瘤組血清HE4、CA125水平和ROMA值均較卵巢良性腫瘤組與健康女性組高，兩兩比較差異有顯著性（P＜0.05）；血清HE4、CA125水平，ROMA值在卵巢良性腫瘤組與健康女性組間，差異無顯著性（P＞0.05）。（2）HE4對卵巢惡性腫瘤的特異性最高（97.44%），但其他診斷性能不高，尤其是靈敏度（67.19%）。（3）ROMA診斷特異性、陰性預測值較HE4、CA125高，分別為90.60%、92.98%。（4）彩色多普勒超聲診斷符合率較高，達87.58%。（5）ROMA值聯(lián)合彩色多普勒超聲診斷卵巢惡性腫瘤時，靈敏度及陰性預測值明顯高于單獨檢測，分別達84.38%、95.12%。結(jié)論ROMA值聯(lián)合彩色多普勒超聲檢測可發(fā)揮二者優(yōu)勢，提高卵巢惡性腫瘤的檢出率，具有臨床推廣價值。

卵巢惡性腫瘤風險預測值；超聲；卵巢惡性腫瘤

卵巢惡性腫瘤早期不易發(fā)現(xiàn)，預后不良，病死率高。因此，尋找一種有效的卵巢惡性腫瘤診斷方法迫在眉睫。近期，國內(nèi)外多項臨床分析發(fā)現(xiàn)，結(jié)合患者絕經(jīng)狀態(tài)及血清HE4、CA125值得到的卵巢惡性腫瘤風險預測（risk of ovarian malignancy algorithm，ROMA）值可用于評估女性盆腔包塊患者患卵巢惡性腫瘤的風險［1，2］。此外，彩色多普勒超聲可明確病變部位，根據(jù)所測盆腔包塊體積、形狀、回聲強度、血流信號等判斷病變性質(zhì)，是篩查盆腔良惡性腫瘤的常用方法。本研究通過收集盆腔包塊性質(zhì)待查患者和健康人群血清HE4、CA125水平以及超聲報告，以術(shù)后病理診斷結(jié)果作為評判標準，回顧性分析血清HE4、CA125水平，ROMA值聯(lián)合超聲檢測在盆腔良惡性腫瘤診斷中的臨床價值。

1　資料與方法

1.1研究對象

選擇2014年2月至2015年3月因盆腔包塊在甘肅省人民醫(yī)院婦科住院行手術(shù)治療的患者298例，病理學確診卵巢惡性腫瘤64例，盆腔良性疾病234例（其中子宮內(nèi)膜異位癥82例、畸胎瘤25例、囊腺瘤或纖維腺瘤40例、囊腫54例、輸卵管良性疾病33例）。另收集同期在我院健康體檢者46例，作為對照。.

1.2血清HE4、CA125、ROMA檢測方法及評價指標

所有納入者均在空腹狀態(tài)下采集靜脈血，由我院檢驗科統(tǒng)一檢測血清CA125、HE4水平。

參照國內(nèi)相關(guān)判讀標準：HE4：40～70 pmol/L，CA125：0～35 U/ml。

應用Fujirebio公司腫瘤標記物風險軟件計算絕經(jīng)前后ROMA值［3］，公式如下：

絕經(jīng)前預測指數(shù)：Predictive index（PI）=-12.00+2.38×LN（HE4）+0.062 6×LN（CA125）

絕經(jīng)后預測指數(shù)：Predictive index（PI）=-8.09+1.04×LN（HE4）+0.732 0×LN（CA125）

ROMA index=Exp（PI）÷［1+Exp（PI）］×100%

LN代表自然對數(shù)，Exp代表指數(shù)函數(shù)。將自然絕經(jīng)時間≥1年定義為絕經(jīng)后狀態(tài)，其余為未絕經(jīng)狀態(tài)。根據(jù)Fujirebio公司腫瘤標記物風險軟件說明判斷，ROMA的截斷值絕經(jīng)前≥7.4%為高風險，絕經(jīng)后≥25.3%為高風險。

1.3超聲檢查方法及評價指標

我院采用GE_LOGIQE9彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率3.0～5.5 MHZ，經(jīng)腹或經(jīng)陰道常規(guī)探查，結(jié)果判斷參考Timmerman［4］提出的標準，見表1。

表1　卵巢良惡性腫瘤超聲診斷標準

以術(shù)后病理診斷結(jié)果作為金標準將患者分為卵巢惡性腫瘤組、卵巢良性腫瘤組、健康女性組。計算各種檢測方法在盆腔良惡性腫瘤診斷中的靈敏度（Se）、特異性（Sp）、陽性預測值（PPV）、陰性預測值（NPV）和診斷符合率（DAR），并評價ROMA值聯(lián)合超聲檢測在臨床中的實用價值。

1.4統(tǒng)計學方法

應用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析處理，因所采集數(shù)據(jù)呈偏態(tài)分布，故用中位數(shù)及四分位數(shù)表示，同一指標兩組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗，多組間比較用非參數(shù)Kruskal-Wallis秩和檢驗，率的比較采用χ2檢驗，P＜0.05表示差異有顯著性。

2　結(jié)果

2.1血清HE4、CA125水平及ROMA值

經(jīng)非參數(shù)Kruskal-Wallis秩和檢驗，3組血清HE4、CA125水平與ROMA值差異有顯著性（χ2=65.274、82.009、74.567，P=0.000＜0.05）。以非參數(shù)Mann-Whitney U檢驗進行兩兩比較，卵巢惡性腫瘤組HE4、CA125水平與ROMA值中位數(shù)分別為133.50 pmol/ml、243.21 U/ml、77.85%，與卵巢良性腫瘤組和健康女性組相比，明顯偏高，差異具有顯著性（P=0.000＜0.05）。卵巢良性腫瘤組與健康女性組血清HE4、CA125水平，ROMA值比較，差異無顯著性（P＞0.05），見表2。

表2　3組血清HE4、CA125水平及ROMA值比較

2.2HE4、CA125、ROMA及超聲檢測在盆腔良惡性腫瘤中的表達與診斷性能（見表3～5）

表3　HE4、CA125、ROMA及超聲檢測在盆腔良惡性腫瘤中的表達

表4　HE4、CA125、ROMA對卵巢惡性腫瘤的診斷性能（%）

表5　ROMA、超聲單獨及聯(lián)合檢測對卵巢惡性腫瘤的診斷性能（%）

根據(jù)表4、5結(jié)果可得出，HE4在檢測卵巢惡性腫瘤時特異性最高，達97.44%，CA125則具有較高的陰性預測值（92.73%）。ROMA的診斷性能與患者絕經(jīng)狀態(tài)有關(guān)，絕經(jīng)前后ROMA的診斷性能明顯不同。ROMA值聯(lián)合超聲檢測較單項檢測在靈敏度、陰性預測值方面均明顯提高。

3　討論

目前，卵巢惡性腫瘤致死率位于婦科惡性腫瘤之首，因在疾病早期缺乏有效篩查手段，導致檢出率低，晚期廣泛盆腹腔侵潤轉(zhuǎn)移，治療效果差。然而，卵巢惡性腫瘤的預后很大程度上取決于臨床診斷分期，相關(guān)數(shù)據(jù)顯示［5，6］，臨床病理分期為Ⅰ、Ⅱ期的卵巢惡性腫瘤患者5年生存率可達90%，Ⅲ、Ⅳ期患者的5年生存率顯著降低。

3.1HE4、CA125單獨檢測的不足之處及ROMA值聯(lián)合超聲檢測的可行性

目前，血清HE4、CA125檢測，已常規(guī)應用于盆腔包塊患者臨床篩查。但相關(guān)研究表明，CA125對卵巢惡性腫瘤缺乏特異性，在肺部疾病、乳癌、胰腺癌、胃癌時，均會出現(xiàn)不同程度的升高，且在卵巢良性腫瘤及正常卵巢表皮中亦有所增加，這使CA125在婦科惡性腫瘤診斷中具有特異性低、敏感性差的缺點［7，8］。HE4由國外學者Kirchhoff在人附睪遠端上皮細胞中發(fā)現(xiàn)［9］，通過cDNA微陣列研究發(fā)現(xiàn)其對應的mRNA在卵巢惡性腫瘤中高表達，在正常組織及卵巢良性腫瘤中低表達或不表達［10］。后續(xù)研究進一步證明HE4作為卵巢惡性腫瘤標記物，具有明顯優(yōu)勢。但鑒于女性生理的特殊性，處于絕經(jīng)狀態(tài)是否會影響血清HE4水平有待進一步證實。

隨著統(tǒng)計技術(shù)的發(fā)展與成熟，復雜的數(shù)學模型被應用于臨床，使得利用多種標記物同時檢測一種疾病成為可能。關(guān)于卵巢惡性腫瘤篩查及診斷的數(shù)學模型也相應誕生。Moore等［3］結(jié)合患者絕經(jīng)狀態(tài)以及血清HE4、CA125水平，運用公式計算RO-MA值，獲得較為理想的效果。研究結(jié)果表明，其在診斷靈敏度、特異性方面明顯優(yōu)于單獨及聯(lián)合應用腫瘤標記物檢測，較為成功的預測了盆腔包塊患者中惡性腫瘤高風險者。但血清腫瘤標記物檢測也有不足之處，如缺乏病變定位能力及難以了解疾病轉(zhuǎn)移情況。

3.2彩色多普勒超聲對卵巢腫瘤判讀的局限性

彩色多普勒超聲可連貫、動態(tài)地觀察臟器，立體顯示病灶，探查病灶血供、測定血流阻力指數(shù)，為發(fā)現(xiàn)卵巢惡性腫瘤的可靠手段。Timmerman等［4］在2008年提出的關(guān)于彩色多普勒超聲診斷盆腔良惡性腫瘤的標準，為超聲標準化診斷提供了依據(jù)。但超聲診斷也存在局限性，如易受器材、個人主觀因素等影響。Rehn等［11］認為，經(jīng)腹超聲探查盆腔惡性腫瘤，特別是診斷漿液性卵巢癌，準確率較CT高，但也存在不足之處，如成像質(zhì)量受較多因素限制、對于結(jié)果的判讀易受主觀因素影響等。

3.3ROMA值與超聲聯(lián)合檢測在女性良惡性腫瘤診斷中的優(yōu)勢

ROMA值與超聲聯(lián)合檢測可達到優(yōu)勢互補，彌補二者的不足之處［12］。本研究結(jié)果表明：（1）卵巢惡性腫瘤組血清HE4、CA125水平與ROMA值均較卵巢良性腫瘤組和健康女性組高，兩兩比較差異有顯著性（P均=0.000＜0.05）；血清HE4、CA125水平與ROMA值在卵巢良性腫瘤組與健康女性組間，差異無顯著性（P＞0.05），見表2。（2）從表4可看出，HE4對卵巢惡性腫瘤的特異性最高，達97.44%，但其他診斷性能不高，尤其是靈敏度，只有67.19%，這與沈宇歡［13］的研究結(jié)果一致。ROMA的診斷性能與患者絕經(jīng)狀態(tài)關(guān)系密切，不同絕經(jīng)狀態(tài)下ROMA診斷性能不同，這與Chudecka-Glaz［14］的研究結(jié)論相符。（3）ROMA對卵巢惡性腫瘤的特異性、陰性預測值較HE4、CA125高，分別達90.60%、92.98%。因此可認為，結(jié)合患者絕經(jīng)狀態(tài)以及ROMA值可提高HE4、CA125對盆腔良惡性腫瘤的診斷性能，幫助臨床醫(yī)師更加精準地評估患者卵巢惡性腫瘤患病風險，進而選擇最適宜的治療方案，具有較高的臨床實用價值。（4）彩色多普勒超聲對盆腔良惡性腫瘤的診斷符合率較高，達87.58%。（5）根據(jù)表5結(jié)果可知，ROMA值聯(lián)合超聲檢測在診斷卵巢惡性腫瘤時，靈敏度及陰性預測值明顯高于二者單獨檢測，特異性、陰性預測值分別達83.33%、95.12%，進一步說明多項聯(lián)合檢測比單項檢測更具優(yōu)勢。本研究受人員及時間等限制，納入的樣本較少，未對不同臨床分期及組織病理類型的卵巢惡性腫瘤血清HE4、CA125水平，ROMA值以及超聲診斷結(jié)果做進一步統(tǒng)計學分析。

綜上所述，腫瘤標記物因其操作簡單、創(chuàng)傷小、靈敏度高、特異性強等特點，已成為卵巢惡性腫瘤早期篩查的理想工具，但單個腫瘤標記物檢測很容易導致誤判或漏診。結(jié)合患者絕經(jīng)狀態(tài)及其血清HE4、CA125水平，通過Fujirebio公司腫瘤標記物風險軟件計算ROMA值可明顯提高卵巢惡性腫瘤的診斷陽性率。采用影像學方法——彩色多普勒超聲，不僅能夠確定腫瘤部位以及有無鄰近臟器侵潤，而且可通過回聲強弱以及血流信號較為準確地判斷腫瘤良惡性。我們認為，ROMA值聯(lián)合超聲檢測可發(fā)揮二者優(yōu)勢，提高卵巢惡性腫瘤的診斷陽性率，具有臨床推廣價值。

［1］Moore R G，McMeekin D S，Brown A K，et al.A novel multiple marker bioassay utilizing HE4 and CA125 for the prediction of ovarian cancer in patients with a pelvic mass［J］.Gynecol Oncol，2009，112（1）：40-46.

［2］陳燕，林鶯鶯，鄭瑜宏，等.血清HE4、CA125和ROMA指數(shù)評估卵巢癌風險性的初步評價［J］.中國免疫學雜志，2013，29（2）：168-174.

［3］Moore R G，Jabre-Raughley M，Brown A K，et al.Comparison of a novel multiple marker assay vs the Risk of Malignancy Index for the prediction of epithelial ovarian cancer in patients with a pelvic mass［J］.Am J Obstet Gynecol，2010，203（3）：226-228.

［4］Timmerman D，Testa A C，Bourne T，et al.Simple ultrasound-based rules for the diagnosis of ovarian cancer［J］.Ultrasound Obstet Gynecol，2008，31（6）：681-690.

［5］Goff B A，Mandel L S，Melancon C H，et al.Frequency of symptoms of ovarian cancer in women presenting to primary care clinics［J］.JAMA，2004，291（22）：2705-2712.

［6］Zhang Z，Bast R C Jr，Yu Y，et al.Three biomarkers identified from serum proteomic analysis for the detection of early stage ovarian cancer［J］. Cancer Res，2004，64（16）：5882-5890.

［7］Havrilesky L J，Whitehead C M，Rubatt J M，et al.Evaluation of biomarker panels for early stage ovarian cancer detection and monitoring for disease recurrence［J］.Gynecol Oncol，2008，110（3）：374-382.

［8］Zhong W，Yu Z，Zhan J，et al.Association of serum levels of CEA，CA199，CA125，CYFRA21-1 and CA72-4 and disease characteristics in colorectal cancer［J］.Pathol Oncol Res，2015，21（1）：83-95.

［9］Kirchhoff C，Habben I，Ivell R，et al.A major human epididymis-specific cDNA encodes a protein with sequence homology to extracellular proteinase inhibitors［J］.Biol Reprod，1991，45（2）：350-357.

［10］Schummer M，Ng W V，Bumgarner R E，et al.Comparative hybridization of an array of 21，500 ovarian cDNAs for the discovery of genes overexpressed in ovarian carcinomas［J］.Gene，1999，238（2）：375-385

［11］Rehn M，Perel P，Blackhall K，et al.Prognostic models for the early care of trauma patients：a systematic review［J］.Scand J Trauma Resusc E－merg Med，2011（20）：17.

［12］高淳.影像學聯(lián)合腫瘤標志物對卵巢癌診斷的研究進展［J］.醫(yī)學綜述，2014，20（5）：894-896.

［13］沈宇歡.ROMA在女性盆腔包塊良惡性鑒別診斷的前瞻性研究［D］.杭州：浙江大學，2014.

［14］Chudecka-Glaz A M.ROMA，an algorithm for ovarian cancer［J］.Clin Chim Acta，2015（440）：143-151.

（*通訊作者：王海琳）

R737.3

B

1671-1246（2016）03-0148-03