S-1聯合奧沙利鉑動脈灌注及栓塞治療晚期胃癌的療效評價

邵鵬，胡瑋，余新林，王駿臣，米登海

（甘肅省第二人民醫院，甘肅蘭州730000）

S-1聯合奧沙利鉑動脈灌注及栓塞治療晚期胃癌的療效評價

邵鵬，胡瑋，余新林，王駿臣，米登海

（甘肅省第二人民醫院，甘肅蘭州730000）

目的評價S-1聯合奧沙利鉑動脈灌注及栓塞治療晚期胃癌的療效和安全性。方法將59例晚期胃癌患者隨機分為兩組：實驗組30例，給予S-1口服+奧沙利鉑動脈灌注及栓塞；對照組29例，給予奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶動脈灌注及栓塞。兩組均為6周進行一次介入治療，連續2次治療后評價療效。結果實驗組與對照組有效率分別為50.0%和44.8%，疾病控制率分別為93.3%和68.9%，中位疾病進展時間為8.1個月和5.3個月，中位生存時間為14.3個月和13.2個月。兩組疾病控制率及中位疾病進展時間比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；實驗組6個月生存率較對照組高（P＜0.05），實驗組白細胞減少和腹瀉發生率較對照組低（P＜0.05）。結論S-1聯合奧沙利鉑動脈灌注及栓塞治療晚期胃癌具有療效好、不良反應小的優勢，易為晚期胃癌患者所接受。

替吉奧；奧沙利鉑；胃癌；動脈灌注；栓塞

胃癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，確診時約75%為晚期，大多數已失去手術機會，很多患者由于一般情況較差，不愿或不宜行全身靜脈化療，對于這部分患者，目前尚無標準的治療方法。如何延長晚期胃癌患者的生存期、盡可能保證較高的生活質量是臨床上亟待解決的問題。本研究應用替吉奧（S-1）聯合奧沙利鉑（OXA）動脈灌注及栓塞治療晚期胃癌，取得了良好的療效，現報告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇2011年10月—2015年1月我院收治的59例不愿接受靜脈化療的晚期胃癌患者，具有病理組織學診斷，影像學有可評價病灶，Karnofsky評分≥60分，預計存活期≥3個月。隨機將其分為兩組：實驗組30例，其中男22例，女8例；年齡42～76歲，中位年齡64.0歲；臨床分期：ⅢB期2例，Ⅳ期28例；給予S-1口服+OXA動脈灌注及栓塞。對照組29例，其中男20例，女9例；年齡42～77歲，中位年齡65.5歲；臨床分期：ⅢB期2例，Ⅳ期27例；給予OXA+5-FU（5-氟尿嘧啶）動脈灌注及栓塞。兩組患者在年齡、性別、分期及Karnofsky評分等方面比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2治療方法

采用Seldinger技術，局麻下經一側股動脈穿刺插管，DSA下將4-5F Cobra導管置于腹腔動脈干造影，根據腫瘤供血及轉移情況選擇灌注藥物的靶血管，主要包括胃左動脈（賁門癌、胃小彎癌、胃底癌）、胃右動脈和肝總動脈（胃大彎癌、胃竇癌及周圍癌）、腹腔動脈干（胃癌伴淋巴結、肝轉移）。確認靶血管后緩慢注入化療藥物，對照組灌注化療藥物選用OXA 85 mg/m2， 5-FU 750 mg/m2，實驗組灌注化療藥物選用OXA 85 mg/m2。根據腫瘤血管染色情況，酌情加用超液化碘油栓塞。藥物注射完畢后拔管，穿刺部位加壓包扎，平臥24小時。

實驗組于介入治療當日開始口服S-1，每天80 mg/m2，分早晚2次，餐后30分鐘口服，服藥2周，停1周。

兩組患者均為6周進行一次介入治療，初次治療前常規檢查血常規、肝腎功能、CEA、CA199、胃鏡、CT。所有病例至少完成2次介入治療后進行療效評價，并且進行門診或電話隨訪，記錄疾病進展時間（TTP）和總生存時間（OS）。

1.3療效評價標準

參照RECIST實體瘤近期療效評價標準［1］，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）、進展（PD）。OS計算自治療之日起至死亡或失訪時間，TTP計算自治療之日起至疾病進展時間。有效率（RR）=CR+PR，疾病控制率（DCR）=CR+PR+SD?？拱┧幬锒靖狈磻旨壐鶕﨨CI-CTC3.0版進行判斷。

1.4統計學方法

采用SPSS17.0統計軟件進行統計學處理，計數資料采用χ2檢驗，用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，用Log-rank法比較生存差異，P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1兩組近期療效比較（見表1）

2.2生存時間

實驗組患者6個月、12個月、24個月生存例數分別為29例、19例和6例，生存率分別為96.7%，63.3%，20.0%；對照組患者6個月、12個月、24個月生存例數分別為21例、16例和5例，生存率分別為72.4%、55.2%和17.2%。實驗組6個月生存率高于對照組（P＜0.05），而12個月和24個月生存率兩組比較，無顯著性差異（P＞0.05）。實驗組、對照組的中位TTP分別為8.1個月（95%CI：7.2～9.0個月）和5.3個月（95%CI：4.4～6.2個月），兩組比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見圖1；中位OS分別為14.3個月（95%CI：12.8～15.7個月）和13.2個月（95% CI：12.0～14.4個月），兩組比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見圖2。

表1　兩組患者近期療效比較［n（%）］

圖1　TTP的生存曲線

圖2　OS的生存曲線

2.3不良反應

兩組介入治療的主要不良反應為栓塞綜合征，實驗組出現13例（43.3%），對照組出現14例（48.3%），兩組不良反應發生率比較，無顯著性差異（P＞0.05），經對癥處理，1周內均自行緩解，未發現胃穿孔病例。兩組抗癌藥物不良反應主要為血液學毒性、胃腸道反應（惡心、嘔吐、腹瀉）及外周神經炎。實驗組30例中，白細胞減少10例（33.3%），其中Ⅱ級3例，Ⅰ級7例；腹瀉6例（20.0%），其中Ⅱ級2例，Ⅰ級4例；外周神經炎13例（43.3%），其中Ⅱ級4例，Ⅰ級9例。對照組29例中，白細胞減少18例（62.1%），其中Ⅲ級3例，Ⅱ級7例，Ⅰ級8例；腹瀉15例（51.7%），其中Ⅲ級2例，Ⅱ級6例，Ⅰ級7例；外周神經炎13例（44.8%），其中Ⅱ級7例，Ⅰ級6例。兩組白細胞減少與腹瀉發生率比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

3　討論

3.1晚期胃癌介入治療的優勢與不足

隨著介入放射學在惡性腫瘤治療中的廣泛應用，動脈插管灌注化療及栓塞治療晚期胃癌顯示了良好的效果［2］，它是將化療藥物直接灌注到腫瘤局部，既增加了藥物在腫瘤局部的濃度和停留時間，又能避免常規靜脈化療時藥物同血漿蛋白結合失去抗癌活性，還減少了全身毒副反應。同時，栓塞原發灶及轉移灶的供血動脈可使腫瘤供血減少，加快腫瘤細胞的凋亡，特別適用處于局部區域或腹腔轉移的患者。研究報道［3-4］，腹腔動脈灌注化療及栓塞對胃癌原發灶、相關淋巴結群以及腹腔轉移灶均有療效。目前灌注化療方案多采用5-FU聯合OXA，5-FU是時間依賴性抗代謝藥，主要作用于S期細胞，一般認為持續輸注效果更好，而一次性動脈灌注所能殺傷的S期細胞是有限的，并且5-FU副作用較多，尤其是黏膜炎導致腹瀉等，使部分患者不能耐受而拒絕治療。因此，有必要進一步提高介入化療的療效、減少藥物的不良反應。

3.2S-1聯合介入治療的療效分析

近年來，S-1治療晚期胃癌的報道日益增多，特別是聯合順鉑、奧沙利鉑靜脈化療取得了良好的療效［5-6］。S-1是一種氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，它包括替加氟（FT）和以下兩類調節劑：吉美嘧啶（CDHP）及奧替拉西鉀（OXO）。3種成分按1∶0.4∶1的摩爾比組成，與5-FU相比具有以下優勢：（1）能維持較高的血藥濃度并提高抗癌活性；（2）明顯減少毒副反應；（3）給藥方便。楊林等［7］報道S-1聯合奧沙利鉑一線治療局部晚期或轉移性胃癌61例，RR為56.6%，DCR為76.1%，中位TTP7.5個月，中位OS為16.0個月。但是，由于全身靜脈化療存在選擇性低、毒副作用大的問題，很多患者不能很好耐受而放棄治療。本研究應用S-1聯合奧沙利鉑動脈灌注及栓塞治療晚期胃癌，試圖將口服S-1全身化療與動脈灌注及栓塞局部治療的優勢相結合。結果顯示，實驗組患者RR為50.0%，DCR為93.3%，中位TTP為8.1個月，中位OS為14.3個月，療效與上述研究結果相近。其中實驗組DCR、中位TTP及6個月的生存率均較對照組高（P＜0.05），提示近期療效較好，且實驗組的白細胞減少與腹瀉發生率均較對照組低（P＜0.05）。以上結果說明S-1聯合介入化療能夠穩定腫瘤病灶，減少不良反應，延長腫瘤進展時間。我們分析應與下列因素有關：（1）口服S-1全身化療與腹腔動脈灌注局部治療的優勢互補［8］。一方面，腹腔動脈灌注可提高局部化療藥物濃度，最大限度殺滅腫瘤細胞；另一方面，全身給藥對血液循環中腫瘤細胞，特別是腹腔外的病灶進行更有力的殺傷，彌補了單純局部治療的不足，既加強了腹腔內病灶的治療效果，又兼顧了腹腔外轉移灶的控制，且未明顯增加不良反應。（2）S-1和奧沙利鉑有協同作用［9］。S-1的主要成分FT在體內能干擾DNA、RNA及蛋白質的合成，與破壞DNA功能的奧沙利鉑聯合，可增強DNA鏈斷裂，達到互補性抑制的協同效果。（3）CDHP能抑制5-FU的分解代謝，延長血和腫瘤組織中5-FU的作用時間，類似于持續靜脈輸注5-FU，療效優于一次性動脈灌注，且OXO能保護胃腸黏膜，減少胃腸道反應。

3.3存在的問題及原因

有研究［10］發現，S-1的活化依賴于肝藥酶，其療效與細胞色素P450 2A6基因多態性密切相關，該基因在不同個體間存在較大差異，因而反映在不同個體之間的療效及不良反應也存在一定的差異，這可能是遠期生存率未見明顯提高的重要原因。同時，缺乏大樣本的長期觀察隨訪也是原因之一，以上觀點還有待進一步研究證明。

綜上所述，S-1聯合奧沙利鉑動脈灌注及栓塞治療晚期胃癌近期療效確切，不良反應較少，對于失去手術機會或拒絕行靜脈化療的晚期胃癌患者是一種延長生命、提高生存質量的有效方法。

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R195

B

1671-1246（2016）10-0145-03

甘肅省蘭州市科技計劃項目（2012-1-38）