BCLC-B期肝細胞肝癌治療效果分析

鄭鵬，李強

（天津醫科大學腫瘤醫院肝膽腫瘤科，國家腫瘤臨床醫學研究中心，天津市“腫瘤防治”重點實驗室，天津300060）

論著

BCLC-B期肝細胞肝癌治療效果分析

鄭鵬，李強

（天津醫科大學腫瘤醫院肝膽腫瘤科，國家腫瘤臨床醫學研究中心，天津市“腫瘤防治”重點實驗室，天津300060）

目的：分析對比手術切除與介入治療對巴塞羅那（BCLC）分期中B期肝細胞肝癌患者的效果。方法：回顧性分析99例BCLC-B期肝細胞肝癌患者的臨床資料，并將手術切除組進一步細分為2個亞組，分析各組間無病生存期及總生存期間差異。結果：手術組與介入組之間1年、2年、3年總生存率分別為81.3%、53.9%、33.1%和59.7%、42.5%、16.8%，差異具有統計學意義（P=0.024）；手術組亞組B1組與B2組的1年、2年、3年的無病生存率分別為67.5%、58.9%、43.0%和63.6%、34.6%、17.1%，差異具有統計學意義（P=0.047）。結論：選擇恰當的BCLC-B期的患者能夠從手術切除中獲益。

肝細胞肝癌；巴塞羅那肝癌分期；肝切除術；介入治療

肝細胞肝癌是最常見的肝臟腫瘤，是世界范圍內第五常見的惡性腫瘤。巴塞羅那肝癌分期標準（BCLC staging system）明確了不同程度的肝癌的治療方法及對預后的判斷，并且是目前應用最廣泛的分期系統。另外一些應用廣泛的治療指南，例如歐洲肝病學會（European Association for the Study of Liver Disease，EASL）及美國肝臟疾病研究協會（the American Association for the Study of Liver Disease，AASLD）的指南等，同樣建議早期或者極早期的肝細胞肝癌患者是適合根治性手術的，而更晚的只能接受姑息治療。根據EASL/AASLD指南的建議，肝癌患者接受肝切除的手術指征限定于：單發腫瘤，肝功能Child A級，無門靜脈高壓癥狀，患者一般狀況良好，無肝外轉移的患者；而接受肝移植手術的患者需滿足Milan標準，即：單個腫瘤直徑不超過5 cm，多發腫瘤數目≤3個，最大直徑≤3 cm，無血管、淋巴結的受累［3］。考慮到腫瘤大小、腫瘤個數，巴塞羅那分期中的B期（BCLC-B）肝癌，BCLC分期推薦選擇性肝動脈化療栓塞術（TACE）為首選治療。TACE能夠使這組患者的生存平均延長至19～20個月，而反應最高的患者的生存能夠延長36～45個月，對于未經治療的患者，平均生存期只有11個月［1］。近期有很多研究來細化這一分期，以便于更好地為患者選擇治療方案以達到更佳的預后；同時也有很多研究著眼于聯合TACE和其他治療方法來改善預后。目前看來，手術治療是否適用于BCLC-B期的肝細胞肝癌患者尚無定論。本文主要研究目的是比較手術切除與介入治療對于BCLC-B期肝癌患者的總生存期的影響，并對手術組患者進一步分層，分析無病生存期及總生存期的差異，以指導對后續患者治療方案的選擇。

1　資料與方法

1.1一般資料回顧性分析自2012年1月-2014年6月于我院初診的99例BCLC-B期肝癌患者的臨床資料，其中手術組患者根據Bolondi等［2］的研究進一步分成2個亞組，分析亞組間無病生存期及總生存期間差異，隨訪截止時間為2015年6月。

1.2入組標準原發性肝癌的臨床診斷標準為：（1）AFP≥400 μg/L，能排除妊娠、生殖系胚胎源性腫瘤、活動性肝病及轉移性肝癌，并能觸及腫大、堅硬及有大結節狀腫塊的肝臟或影像學檢查有肝癌特征的占位性病變者；（2）AFP＜400 μg/L，能排除妊娠、生殖系胚胎源性腫瘤、活動性肝病及轉移性肝癌，并有兩種影像學檢查有肝癌特征的占位病變或有兩種肝癌標志物（DCP、GGTⅡ、AFU、CA19-9等）陽性及一種影像學檢查有肝癌特征的占位性病變者；（3）有肝癌的臨床表現并有肯定的肝外轉移病灶（包括肉眼可見的血性腹水或在其中發現癌細胞）并能排除轉移性肝癌者［3］。亞組分組標準為：B-1組，超過Milan標準但腫瘤最大直徑小于7 cm，無門靜脈瘤栓，Child評分5～7分，ECOG評分0分；B-2組，超過Milan標準但腫瘤最大直徑超過7 cm，無門靜脈瘤栓，Child評分5～6分，ECOG評分0分；B-3組，超過Milan標準但腫瘤最大直徑超過7 cm，無門靜脈瘤栓，Child評分7分，ECOG評分0分；B-4組Child評分8～9分，ECOG評分0～1分。共有99例患者納入分析，其中手術組64人，根據Bolondi［2］的研究進一步細分為兩個亞組，即B1組31人，B2組33人；介入組35人。

1.3隨訪患者術后前半年每個月進行1次復查，兩年內每3個月進行1次復查，兩年以后每半年進行1次復查；隨訪方式采取電話隨訪，隨訪終點為手術組患者的無病生存期、總生存期及介入組患者的總生存期。

1.4統計學分析采用SPSS19.0軟件進行統計分析。計量資料組間比較采用兩樣本均數t檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗。Kaplan-Meier法計算各組生存率，log-rank方法進行預后因素檢驗。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2　結果

2.1臨床基本特征比較手術組與介入組之間，B1組與B2組之間患者一般情況包括性別、年齡、ECOG評分、BMI（kg/m2）、HbsAg陽性率等在內的患者基本情況無統計學差異（表1、表2），各組間患者具有可比性。

表1　手術組與介入組臨床基本特征比較［n（%）］Tab 1 Clinical features of the surgery and TAE group［n（%）］

表2　手術亞組間臨床特征比較［n（%）］Tab 2 Clinical features of the surgery groups［n（%）］

2.2手術組與介入組總生存率比較手術組與介入組患者的1、2、3年總生存率分別為81.3%、53.9%、33.1%和59.7%、42.5%、16.8%，差異具有統計學意義（P=0.024，圖1）。

2.3手術組各亞組之間無病生存率及總生存率比較B1組與B2組之間1年、2年、3年無病生存率分別為67.5%、58.9%、43.0%和63.6%、34.6%、17.1%，差異具有統計學意義（P=0.047，圖2）。

B1組1、2、3年總生存率高于B2組，分別為80.1%、64.8%、56.7%和66.5%、38.9%、24.3%，但是差異無統計學意義（P=0.051，圖3）。

圖1　手術組與介入組總生存期比較Fig 1 Overall survival of the surgery and TAE group

圖2　手術亞組間無病生存期比較Fig 2 Disease free survival of the surgery groups

圖3　手術亞組間總生存期比較Fig 3 Overall survival of the surgery groups

3　討論

雖然包括肝移植、肝切除、射頻消融術、氬氦刀冷凍術、選擇性肝動脈化療栓塞術等在內的肝癌的基本臨床治療方法已經成熟，然而面對一個如此復雜多變的疾病，如何為每一個患者作出最適合的選擇仍然需要更深入的研究。就目前而言，BCLC分期系統仍然是最好的肝癌分期系統，較好的指導了肝癌治療方法的選擇并判斷預后［4］。但是隨著麻醉管理以及手術技術、器械的進步，肝切除術變得越來越容易為外科醫生所掌握和實施，手術死亡率及手術相關的并發癥較前明顯減少［1］，多個大宗病例研究表明肝硬化、門脈高壓、多發腫瘤等都不再是手術切除的絕對禁忌［5-8］，并且考慮到BCLC分期標準是基于西方患者人群建立起來的系統，東亞與歐美地區肝癌患者在流行病學特征上有著明確的差異，于是針對東亞地區肝癌患者而言，該指南過于保守，手術選擇范圍擴大的需求便隨之而生。我們的研究認為手術切除對于有選擇的B期肝癌患者而言仍然不失為一種好的治療方法，手術組與介入組患者1、2、3年生存率之間的差異具有統計學意義，各手術亞組之間的無病生存率差異亦有統計學意義。歐洲肝臟研究學會和歐洲癌癥研究治療組織聯合頒布的《肝細胞癌臨床管理指南》，對肝細胞癌的監測、診斷、分期系統、分子分類和治療策略提出建議，并也明確指出相對于局部治療而言，肝切除術已經表現出了其獨特的優越性［9］。

在本研究中，手術亞組間的總生存率差異無統計學意義，原因在于一方面是由于入組病例數少，另外，本研究是一個回顧性研究，這樣的研究難免存在選擇性偏倚等可能影響結果的混雜因素，為了進一步減小偏倚，接下來的研究應該納入更多的臨床病例，同時介入治療的方案需要進一步優化、統一，并設計針對BCLC-B期肝細胞肝癌患者的臨床試驗，來進一步驗證手術的可行性。根據我們的研究結果，一些“理論上”上或既往治療指南中認為是不可切除的大肝癌或者多發肝癌，在超越當前BCLC分期的情況下，接受手術治療，仍然有著令人滿意的預后，因此手術切除可能是對那些徘徊在肝移植和TACE之間的患者的一種潛在的治愈性治療方法，從而為那些因為供體的短缺而只能接受介入治療的患者提出新的手術指征，通過優化每一個患者的治療方案的選擇，為其提供更精準化的醫療服務。

［1］Ciria R，López-Cillero P，Gallardo A B，et al.Optimizing the management of patients with BCLC stage-B hepatocellular carcinoma：Modern surgical resection as a feasible alternative to transarterial chemoemolization［J］.Eur J Surg Oncol，2015，41（9）：1153

［2］Bolondi L，Burroughs A，Dufour J，et al.Heterogeneity of patients with intermediate（BCLC B）hepatocellular carcinoma：proposal for a subclassification to facilitate treatment decisions［J］.Semin Liver Dis，2012，32（4）：348

［3］中國抗癌協會肝癌專業委員會．原發性肝癌的臨床診斷與分期標準［J］．現代實用醫學，2002，14（4）：213

［4］Marrero J A，Fontana R J，Barrat A，et al.Prognosis of hepatocellular carcinoma：comparison of 7 staging systems in an American cohort［J］.Hepatology，2005，41（4）：707

［5］Poon R T，Fan S T，Lo C M，et al.Extended hepatic resection for hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis：Is it justified？［J］.Ann Surg，2002，236（5）：602

［6］Ishizawa T，Hasegawa K，Aoki T，et al.Neither multiple tumors nor portal hypertension are surgical contraindications for hepatocellular carcinoma［J］.Gastroenterology，2008，134（7）：1908

［7］Makuuchi M，Sano K.The surgical approach to HCC：our progress and results in Japan［J］.Liver Transpl，2004，10（2 Suppl 1）：S46

［8］Arii S，Tanaka S，Mitsunori Y，et al.Surgical strategies for hepatocellular carcinoma with special reference to anatomical hepatic resection and intraoperative contrast-enhanced ultrasonography［J］. Oncology，2010，78（Suppl 1）：125

［9］European Association for the Study of Liver Disease.European organisation for the treatment of cancer.EASL-EORTC clinical practice guidelines：management of hepatocellular carcinoma［J］.J Hepatol，2012，56（4）：908

（2016-01-17收稿）

Analysis of therapeutic effect on patients w ith BCLC-B hepatocellular carcinoma

ZHENG Peng，LI Qiang
（Department of Hepatobiliary Carcinoma，Cancer Institute and Hospital，Tianjin Medical University，National Clinical Research Center of Cancer，Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy，Tianjin 300060，China）

Objective：To analyze the impact of liver resection（LR）on patients with hepatocellular carcinoma（HCC）at the Barcelona Clinic Liver Cancer（BCLC）-B stage.Methods：Ninety-nine patients with BCLC-B HCC were included in this study.Survival and recurrence analyses were performed by log-rank tests and χ2tests.Further analyses were specifically carried out for the HCC subclassification（B1 and B2）proposed recently.Results：Ninety-nine patients were included，one，two and three-year survival rates were 81.3%，53.9%，33.1%and 59.7%，42.5%，16.8%，respectively（P=0.024）for surgery group and TAE group.In the surgical subgroup analysis，one，two and three-year disease free rates were 67.5%，58.9%，43.0%and 63.6%，34.6%，17.1%，respectively（P=0.047）.No significant difference was observed in the overall survival analysis.Conclusion：BCLC-B stage HCC may be still a complex group，according to the updated criteria of B-stage subclassifications and selected BCLC-B stage patients may benefit from liver resection.

hepatocellular carcinoma；Barcelona Clinic Liver Cancer staging system；liver resection；transarterial embolization

論著

R735.7

A

1006-8147（2016）05-0421-03

鄭鵬（1989-），男，碩士在讀，研究方向：肝膽胰腫瘤的臨床與基礎研究；通信作者：李強，E-m ail：liqiang 4016@yahoo.com。