多b值DWI在局部進展期胰腺癌射波刀治療療效評估中的應用

江林宮 張瑜 居小萍 馬超 陳世躍 陳煒 代智濤 張火俊 陸建平

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·論著·

多b值DWI在局部進展期胰腺癌射波刀治療療效評估中的應用

江林宮 張瑜 居小萍 馬超 陳世躍 陳煒 代智濤 張火俊 陸建平

目的 探討多b值磁共振擴散加權成像(MbDWI)在局部進展期胰腺癌(LAPC)射波刀治療后近期療效評估中的應用價值。方法 36例LAPC患者在放療前及放療后1、3個月均接受胰腺MRI常規序列及MbDWI掃描(b值分別為0、25、50、75、100、150、200、400、600、800、1 000 s/mm2)，采用單指數模型及雙指數模型分別擬算出標準表觀擴散系數(ADC)值(ADCtot)、灌注分數(f)、假性擴散系數(Dfast)及單純擴散系數(Dslow)，觀察諸參數在放療前后的變化趨勢。結果 放療前及放療后1、3個月病灶實質區ADCtot值分別為(1.56±0.29)×10-3、(1.75±0.31)×10-3、(1.86±0.46)×10-3mm2/s；Dslow值分別為(1.10±0.73)×10-3、(1.19±0.97)×10-3、(1.49±0.46)×10-3mm2/s； Dfast值分別為(83.33±62.57)×10-3、(124.57±123.10)×10-3、(108.07±96.67)×10-3mm2/s；f值分別為(26.81±23.74)%、(23.61±22.75)%、(21.34±15.36)%。放療后1、3個月ADCtot值顯著高于放療前，放療后3個月Dslow值顯著高于放療前，差異均有統計學意義(P值均<0.05)，其余兩兩組間及放療前后病灶實質區Dfast、f值的差異均無統計學意義。結論 射波刀治療后，ADCtot及Dslow均有明顯增大的趨勢，目標靶病灶實質區囊變程度變大，能夠反映射波刀治療后的近期療效。

胰腺腫瘤； 射波刀； 磁共振成像，彌散； 放射療法

局部進展期胰腺癌(locally advanced pancreatic carcinoma, LAPC)指癌灶累及局部周圍重要結構失去根治性手術切除機會，但暫時尚未發現遠處轉移的患者，此類患者的治療手段是以放、化療為主的綜合治療。射波刀因局部控制率高，能夠在短期內緩解患者臨床癥狀等[1]諸多優點而成為越來越多的LAPC患者姑息性綜合治療的主要手段之一。磁共振擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)屬于功能成像，因其表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)能夠從功能上量化病灶活性而成為腫瘤療效評估領域中的研究熱點。胰腺DWI最佳掃描技術為呼吸觸發技術(respiratory triggered，RT)[2]。因ADC的精確度受擴散梯度因子(b)值及ADC值的擬算模型影響[3-7]，目前常用的單指數模型不能區分出并不能忽略不計的微循環血液灌注信息而影響ADC值的精確度[5-7]。基于多b值的DWI(multiple b value DWI，MbDWI)在LAPC射波刀治療后近期療效評估中的應用研究目前尚未見報道，本研究采用11個b值(0、25、50、75、100、150、200、400、600、800、1 000 s/mm2)并同時采用單、雙指數模型擬合計算出標準ADC值(standard ADC，ADCtot)、灌注分數(fraction of fast ADC Bi,f)、假性擴散系數(fast ADC Bi,Dfast)以及單純擴散系數(slow ADC Bi,Dslow)等諸參數對LAPC射波刀治療后近期療效進行評估，探討MbDWI的臨床應用價值。

資料和方法

一、臨床病例

前瞻性收集2013年12月至2016年1月期間在上海長海醫院放療科接受射波刀治療的36例LAPC患者。納入標準：(1)年齡在18～80歲之間；(2)卡氏評分(karnofsky,KPS)60～100分；(3)病理活檢證實或臨床確診為胰腺癌(典型的臨床癥狀、CT或MRI檢查及CA19-9檢測)，PET-CT檢查確定無遠處臟器轉移者；(4)外科會診無手術指征，或患者拒絕姑息性手術治療。排除標準：(1)有明確MRI檢查禁忌證者；(2)呼吸不配合者；(3)有遠處器官轉移者；(4)伴有其他系統惡性腫瘤或者其他系統慢性消耗性疾病患者。

36例患者中男性22例，女性14例，年齡41～79歲，中位年齡63歲。所有患者均采用椎體追蹤技術避免呼吸運動誤差。胰頭、頸部腫瘤7例，胰體尾部腫瘤28例,全胰癌1例。

二、磁共振檢查

MRI檢查前禁食、水6 h，掃描時患者取仰臥位。應用3.0T超導磁共振儀(Signa HDxt，GE Healthcare，Milwaukee，USA)掃描，嵌入式體部線圈用于信號激發，8通道體部相控陣線圈位于劍突下2～3 cm處用于信號接收。掃描序列包括二維重水胰膽管成像(BH 2D MRCP)：斜冠狀位掃描，重復時間(repetition time, TR)7 000 ms，回波時間(echo time, TE)1 221 ms，帶寬31.25 Hz，矩陣288×288，層厚5 cm，間距0 cm，視野(field of view,FOV)30 cm×30 cm，時間(每次)3s；T13D快速掃描序列(BH Ax LAVA-FLEX，LAVA)：TE 1.3 ms，反轉角12°，帶寬166.67 Hz，矩陣320×224，層厚0.5 cm，FOV 40 cm×36 cm，時間18 s；FSE T2壓脂序列(RTr Ax fs T2,T2WI)：TE 72 ms，回波鏈長16，帶寬83.33 Hz，矩陣320×192，層厚0.5 cm，FOV 36 cm×36 cm，時間133 s；MbDWI：TE65.9 ms，矩陣96×128，層厚0.5 cm，FOV 38 cm×22.8 cm，時間372 s。最后行LAVA序列動態增強掃描。MbDWI序列掃描時患者規律自由呼吸，屏氣序列采用深呼氣末屏氣掃描。

三、射波刀放療

使用美國Accuray公司生產的射波刀SRS治療系統(G4)，采用椎體追蹤技術。根據患者的實際情況(病灶與周圍臟器的位置關系等)進行單次射線劑量及治療次數的調整。單次劑量范圍6～8 Gy，分割次數為4～8次。

患者取仰臥位，帶上固定體部的真空墊，進行螺旋CT增強掃描。CT層厚為1.5 mm，掃描范圍包括全胰腺和病灶上下緣10 cm。計劃靶區(planning target volume，PTV)定義為腫瘤區(gross target volume, GTV)，在x、y、z軸方向各外放2～3 mm，以避免呼吸跟蹤所產生的誤差，同時勾畫出胃、十二指腸、肝臟、雙腎等正常組織。處方劑量定義為85%～90%的PTV所受劑量。

四、數據處理

參照LAVA平掃、LAVA增強及RTr Ax fs T2圖像，在彌散圖像同一層面同一個位置識別并確定面積相仿的感興趣區域(region of interest，ROI)。選擇ROI時注意觀察上下層圖像并避開偽影、腫塊邊緣及腫塊內囊變壞死出血區，避免因ROI過大造成部分容積效應影響帶來的測量誤差。ROI面積>20 mm2，為類圓形或橢圓形。利用GE 3.0T MRI后處理工作站(GE adw4.4，USA)的自帶分析軟件(Function 6．3．13,GE adw4．4，USA)重建ADC偽彩圖譜，并由軟件自動擬合計算出ROI區的ADCtot、f、Dfast以及Dslow值。所有參數的測量由一位臨床研究經驗豐富的放射科醫師和一位從事胰腺疾病研究的臨床醫師討論一致情況下完成，測量3次，取平均值。

五、統計學分析

結果

一、放療前后病灶實質區ADCtot值的變化

36例LVPC患者放療前病灶實質區ADCtot值為(1.56±0.29)×10-3mm2/s，放療后1、3個月(3月為35例)分別為(1.75±0.31)×10-3、(1.86±0.46)×10-3mm2/s，放療前后ADCtot值的差異有統計學意義(F=7.249，P<0.001)，其中放療后1、3個月ADCtot值均較放療前顯著增大，差異均有統計學意義(t=-2.673，P=0.009；t=-0.3290，P=0.020)，而放療后1、3個月間的差異無統計學意義(t=-1.170，P=0.246，圖1)。

二、放療前后病灶實質區Dslow值的變化

放療前靶病灶實質區Dslow值為(1.10±0.73)×10-3mm2/s，放療后1、3個月分別為(1.19±0.97)×10-3、(1.49±0.46)×10-3mm2/s，放療前后靶病灶實質區Dslow值的差異有統計學意義(F=3.361，P=0.041)，其中放療后3個月Dslow值顯著高于放療前，差異有統計學意義(t=-2.677，P=0.009)，而放療后1個月與放療前及放療后3個月之間的差異均無統計學意義(t=-0.453，P=0.652；t=-1.646，P=0.106，圖2)。

圖1 女，80歲，放療前及放療后1、3個月的靶區LAVA增強圖(1A、1B、1C)，T2WI圖(1D、1E、1F)，b=25 s/mm2時彌散成像局部放大圖(1G、1H、1I)及靶區ADCtot偽彩圖(1J、1K、1L)。感興趣區域的ADCtot值分別為(1.55×10-3)、(1.68×10-3)、(1.72×10-3)mm2/s

圖2 女，70歲，放療前及放療后1、3個月的靶區LAVA平掃圖(2A、2B、2C)，T2WI圖(2D、2E、2F)，b=25 s/mm2時彌散成像局部放大圖(2G、2H、2I)，靶區ADCslow偽彩圖(2J、2K、2L)。感興趣區域的Dslow值分別為(0.89×10-3)、(1.37×10-3)、(1.91×10-3)mm2/s

三、放療前后病灶實質區Dfast值及f值的變化

放療前及放療后1、3個月靶病灶實質區Dfast值分別為(83.33±62.57)×10-3、(124.57±123.10)×10-3、(108.07±96.67)×10-3mm2/s；f值分別為(26.81±23.74)%、(23.612±22.75)%、(21.34±15.36)%。 放療前后靶病灶實質區Dfast、f值的差異均無統計學意義(F=1.695,P=0.191；F=1.189,P=0.311)。

討論

DWI是無創功能成像技術，能夠從微觀水平上反映活體組織內水分子擴散運動能力，間接地反映組織所處的病理生理狀態。大多數研究常采用單指數模型擬合計算出的ADC值不僅包括了活體組織內水分子單純擴散信息，還包括了微循環血流灌注信息，不能將兩者有效區分開來。體素內不相干運動(intravoxel incoherent motion， IVIM)理論指出人體內水分子的擴散運動主要包括真正細胞內外水分子的單純擴散運動及微循環內血液灌注[8-10]，并且血流灌注效應不可忽略不計[5-7]。基于IVIM理論的雙指數模型能夠有效區分出水分子的單純擴散運動及微循環內血液灌注。胰腺DWI最佳掃描技術為呼吸觸發技術，DWI成像時b值越大，采集的DWI圖像質量越好，單純擴散運動權重越大，擬算出的ADC值越精確，但是隨著b值的增大，圖像的信噪比下降從而影響ADC值的精確度[2-4]。在基于IVIM理論的多b值雙指數模型中，為了獲得敏感灌注信息，需要使用低b值(低于100～200s/mm2)[11]，與此同時為了獲得敏感的單純擴散信息，有學者建議至少使用兩個高于100s/mm2的b值[12-13]。鑒于以上所述，本研究采用呼吸觸發技術并探索性地采用11個b值，即0、25、50、75、100、150、200、400、600、800、1000 s/mm2，對LAPC患者進行MbDWI成像檢查，獲得了質量滿意的MbDWI圖像。

本研究結果顯示，單指數模型擬算出的ADCtot值在射波刀治療后顯著增大，與放療前的差異均有統計學意義，而放療后1、3個月間的差異無統計學意義。基于IVIM理論的雙指數模型擬合計算出的Dslow值在放療后顯著增大，其中放療后3個月顯著高于放療前。射波刀治療后ADCtot值及Dslow值的顯著增大是因為目標靶病灶腫瘤細胞DNA遭到射波刀(6MV-X線)破壞后腫瘤細胞囊變壞死，細胞器減少，腫瘤細胞數量減少，密度減低，細胞膜通透性增加，因此組織內的水分子的運動空間變大，自由度也增大。放療后1個月與放療前及放療后3個月的Dslow值的差異均無統計學意義，其原因可能與癌灶內的水分子彌散運動能力在放療后1個月后進入穩定期、研究樣本量不夠多、多b值(10個以上的b值)雙指數模型擬合計算時灌注相關參數有高度的變異性[14-15]等因素有關。

[1] Brown WT，Wu X，Fayad F，et al．CyberKniferadiosurgery for stage I lung cancer：results at 36 monthes[J]．Clin Lung Cancer，2007，8(8): 488-492．DOI:10.3816/CLC.2007.n.033.

[2] Murtz P，Flacke S，Traber F，et al．Abdomen：diffusion weighted MR imaging with pulse-triggered single shot sequences[J]．Radiology，2002，224(1)：258-264．DOI:10.1148/radiol.2241011117.

[3] Koc Z，Erbay G．Optimal b value in diffusion-weighted imaging for differentiation of abdominal lesions[J]．J Magn Reson Imaging，2014，40(3): 559-566．DOI:10.1002/jmri.24403.

[4] 吳靈捷，唐作華．DWI在胰腺癌診斷及鑒別診斷中的應用進展[J]． 放射學實踐，2013，28( 8)：898-900.DOI:10.3969/j.issn.1000-0313.2013.08.023.

[5] Yamada I，Aung W，Himeno Y，et al．Diffusion coefficients in abdominal organs and hepatic lesions：evaluation with intravoxel incoherent motion echo-planar MR imaging[J]．Radiology,1999,210(3):617-623．DOI:10.1148/radiol.210.3.r99fe17617.

[6] Lemke A，Laun FB，Klauss M，et al．Differentiation of pancreas carcinoma from healthy pancreatic tissue using multiple b-values：comparison of apparent diffusion coefficient and intravoxel incoherent motion derived parameters[J].Invest Radiol,2009,44(12):769-775． DOI:10.1097/RLI.0b013e3181b62271.

[7] Klauss M, Lemke A, Grunberg K, et al．Intravoxel incoherent motion MRI for the differentiation between mass forming chronic pancreatitis and pancreatic carcinoma[J]．Invest Radiol,2011,46(1):57-63．DOI:10.1097/RLI.0b013e3181fb3bf2.

[8] Le Bihan D, Breton E, Lallemand D, et al. MR imaging of intravoxel incoherent motions: application to diffusion and perfusion in neurologic disorders[J]. Radiology,1986,161(2):401-407.DOI:10.1148/radiol.161.2.3763909.

[9] Le Bihan D, Breton E, Lallemand D, et al. Separation of diffusion and perfusion in intravoxel incoherent motion MR imaging[J]. Radiology,1988,168(2): 497-505.DOI:10.1148/radiol.168.2.3393671.

[10] Chandarana H,Lee VS,Hecht E,Taouli B,Sigmund EE.Comparison of biexponential and monoexponential model of diffusion weighted imaging in evaluation of renal lesions:preliminary experience[J]. Invest Radiol, 2011, 46(5):285-291.DOI: 10.1097/RLI.0b013e3181ffc485.

[11] Koh DM,Collins DJ,Orton MR. Intravoxel incoherent motion in body diffusion-weighted MRI:reality and challenges[J]. Am J Roentgenol, 2011, 196(6)：1351-1361. DOI:10.2214/AJR.10.5515.

[12] Padhani AR,Liu G ,Koh DM，et al．Diffusion-weighted magnetic resonance imaging as a cancer biomarker：consensus and recommendations[J]．Neoplasia,2009,11(2)：102-125．DOI:10.1593/neo.81328.

[13] Guiu B,Cercueil JP.Liver diffusion-weighted MR imaging:the tower of Babel[J].Eur Radiol,2011,21(3):463-467. DOI:10.1007/s00330-010-2017-y.

[14] Andreou A,Koh DM,Collins DJ,et al.Measurement reproducibility of perfusion fraction and pseudodiffusion coefficient derived by intravoxel incoherent motion diffusion-weighted MR imaging in normal liver and metastases[J].Eur Radiol,2013,23(2):428-434．DOI:10.1007/s00330-012-2604-1.

[15] Dyvorne H,Galea N,Nevers T,et al.Diffusion-weighted imaging of the liver with multiple b values:effect of diffusion gradient polarity and breathing acquisition on image quality,and intravoxel incoherent motion parameters-a pilot study[J].Radiology,2013,266(3):920-929.DOI:10.1148/radiol.12120686.

(本文編輯：屠振興)

The application of multiple b value DWI in evaluating the short-term efficacy of cyberknife for locally advanced pancreatic cancer

JiangLingong,ZhangYu,JuXiaoping,MaChao,ChenShiyue,ChenWei,DaiZhitao,ZhangHuojun,LuJianping.

DepartmentofRadiationOncology,ChanghaiHospital,SecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai2000433,ChinaCorrespondingauthor:ZhangHuojun，Email：chyyzhj@163.com

Objective To explore the value of Multiple b value DWI (MbDWI) in the short-term efficacy evaluation of cyberknife radiotherapy for locally advanced pancreatic cancer(LAPC). Methods A total of 36 patients underwent both conventional sequence and respiratory triggered MbDWI (b=0, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 400, 600, 800, 1 000 s/mm2) before cyberknife radiotherapy, 1 month and 3 months after the radiotherapy, respectively. ADCtot, f, Dfast and Dslow were calculated using single and double exponential model and the changes before and after radiotherapy were observed. Results Before radiotherapy, 1 month and 3 months after radiotherapy, the ADCtot values of solid lesions were (1.56±0.29)×10-3mm2/s, (1.75±0.31)×10-3mm2/s and (1.86±0.46)×10-3mm2/s; the values of Dslow were (1.10±0.73)×10-3mm2/s, (1.19±0.97)×10-3mm2/s and (1.49±0.46)×10-3mm2/s; the values of Dfast were(83.33±62.57)×10-3mm2/s,(124.57±123.10)×10-3mm2/s and (108.07±96.67)×10-3mm2/s; f values were (26.81±23.74)%,(23.61±22.75)% and (21.34±15.36)%, respectively. ADCtot values 1 month and 3 months after treatment were significantly higher than those before treatment and Dslow 3 months post-treatment was higher than that before treatment, and the differences were statistically significant (bothP<0.05) and no other differences between two groups were significant. There were no statistical differences on Dfast and f before and after radiotherapy. Conclusions ADCtot and Dslow both showed a significant growth trend after cyberknife radiotherapy. The advanced degree of parenchymal cystic in the targeted lesion could reflect the short-term efficacy of cyberknife treatment.

Pancreatic neoplasms; Cyberknife; Diffusion magnetic resonance imaging; Radiotherapy

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2016.05.001

200433 上海，第二軍醫大學長海醫院放療科(江林宮、居小萍、張火俊、代智濤)，放射科(張瑜、陳世躍、馬超、陳煒、陸建平)

張火俊，Email: chyyzhj@163.com

2016-03-15)