丁苯酞治療阿爾茨海默病的效果及氧化應(yīng)激反應(yīng)機(jī)制

邱海鵬 張曉璇 申興斌 刑恩鴻

(承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 承德 067000)

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丁苯酞治療阿爾茨海默病的效果及氧化應(yīng)激反應(yīng)機(jī)制

邱海鵬 張曉璇 申興斌1刑恩鴻2

(承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 承德 067000)

目的 探討丁苯酞對阿爾茨海默病(AD)的臨床治療效果及氧化應(yīng)激反應(yīng)機(jī)制。方法 92例AD患者的臨床資料，隨機(jī)分為對照組41例，給予石杉堿甲片治療，觀察組47例，給予丁苯酞+石杉堿甲片進(jìn)行治療。結(jié)果 觀察組治療后臨床失智評分量表(CDR)評分較治療前有所下降，簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)、日常生活能力(ADL)評分與治療前相比升高(P<0.05)。治療后觀察組MMSE、ADL評分顯著高于對照組，CDR評分明顯低于對照組(P<0.05)；觀察組基底動脈(BA)、椎動脈(VA)、大腦中動脈(MCA)、大腦前動脈(ACA)和大腦后動脈(PCA)腦血流速度明顯高于對照組(P<0.05)；觀察組血清中超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)水平明顯高于對照組(P<0.05)。對照組血清中丙二醛(MDA)水平顯著高于觀察組(P<0.05)。結(jié)論 丁苯酞可以明顯改善AD患者認(rèn)知功能、ADL及腦組織血流量，提高血清中抗氧化酶的活性，抑制氧自由基和脂質(zhì)過氧化程度。

阿爾茨海默病；丁苯酞；簡易精神狀態(tài)檢查量表；臨床失智評分量表

由于阿爾茨海默病(AD)的病因尚未研究清楚，其治療主要基于對于病因假說的驗證上，缺乏特異性的治療藥物，只能延緩患者的癥狀以免病情惡化〔1～4〕。丁苯酞可以抑制體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制谷氨酸的釋放，拮抗血小板凝集，可以起到保護(hù)神經(jīng)功能的作用〔5〕。本研究比較丁苯酞對AD患者認(rèn)知功能、日常生活能力、腦循環(huán)及體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2012年1月至2014年12月在我院接受治療的92例AD患者的臨床資料，隨機(jī)分為觀察組47例，男29例，女18例；平均(71.4±8.9)歲；平均病程為(5.9±4.2)年；平均體質(zhì)質(zhì)數(shù)(BMI)(26.1±2.8)kg/m2；高血壓史21例。對照組45例，男24例，女21例；平均年齡(69.5±7.3)歲；平均病程為(5.4±3.8)年。平均BMI(25.72±2.2)kg/m2；高血壓史14例。兩組一般臨床資料差異均不明顯(P>0.05)，具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：選擇簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評分在8～25分之間的輕、中度AD患者，磁共振成像(MRI)顯示患者大腦皮質(zhì)存在明顯萎縮現(xiàn)象。均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有除AD外其他性質(zhì)的癡呆，腦外傷、心腦血管疾病、肝腎功能不全、近3個月內(nèi)服用精神科類的藥物的患者。

1.2 治療方法 對照組給予石杉堿甲片(商品名：雙益平，生產(chǎn)廠家：上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：H10960133，規(guī)格：50 μg/片)，每天早晚各2片，療程2個月，并給予患者控制血壓、血脂等對癥治療。觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上給予丁苯酞軟膠囊(商品名：恩必普，生產(chǎn)廠家：石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：H20050299，規(guī)格：100 mg/粒)，3次/d，1粒/次，療程2個月。

1.3 檢測方法 采用MMSE、臨床失智評分量表(CDR)及日常生活能力(ADL)量表分別對兩組治療前后進(jìn)行評分。采用德國DWL公司Doppler-Box經(jīng)顱多普勒超聲儀(TCD)對治療后基底動脈(BA)、椎動脈(VA)、大腦中動脈(MCA)、大腦前動脈(ACA)、大腦后動脈(PCA)血流流速(Vm)進(jìn)行測量〔5〕。抽取兩組治療前和治療3個月后清晨靜脈血5 ml，離心后取上層清液置于-20℃環(huán)境下保存。血清中超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、丙二醛(MDA)和銅藍(lán)蛋白(CP)含量分別采用黃嘌呤氧化酶比色法、二硫代二硝基苯甲酸比色法、硫代巴比妥酸比色法和聯(lián)大茴香胺比色法進(jìn)行測量。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行t，χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后MMSE、CDR及ADL評分比較 觀察組治療后CDR評分較治療前評分有所下降，MMSE、ADL評分與治療前相比升高(P<0.05)。治療后觀察組MMSE、ADL評分顯著高于對照組，CDR評分明顯低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 治療前后MMSE、CDR及ADL評分比較

與治療前比較：1)P<0.05;與對照組比較：2)P<0.05

2.2 兩組治療后TCD腦Vm比較 觀察組BA、VA、MCA、ACA和PCA腦Vm明顯高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療后TCD腦Vm比較

2.3 兩組血清中SOD、GSH-Px、MDA和CP水平比較 觀察組血清中SOD、GSH-Px水平明顯高于對照組(P<0.05)。對照組血清中MDA、CP水平顯著高于觀察組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組血清中SOD、GSH-Px、MDA和CP水平比較

3 討 論

對于AD發(fā)病機(jī)制的研究，臨床上尚未有清晰的評判。但是經(jīng)過諸多學(xué)者的研究，提出了Aβ淀粉蛋白級聯(lián)假說、tau蛋白過度磷酸化假說、氧化應(yīng)激學(xué)說、膽堿能學(xué)說等等理論〔6〕，研究表明，腦組織對氧化應(yīng)激具有較強(qiáng)的敏感性，腦組織每天需要大量的能量，線粒體產(chǎn)能過程中大量的氧自由基能夠作為副產(chǎn)物潴留體內(nèi)，此外腦內(nèi)脂質(zhì)過氧化物的堆積，天然抗氧化物質(zhì)含量減少，Aβ的產(chǎn)生和積聚，會進(jìn)一步加重氧自由基對腦細(xì)胞的損傷，降低神經(jīng)功能的興奮性，引起神經(jīng)元細(xì)胞凋亡〔7,8〕。

丁苯酞是一種從芹菜籽中提取的有效成分，結(jié)構(gòu)與左旋芹菜甲素相同，能夠有效保護(hù)線粒體結(jié)構(gòu)的完整性，提高膜的流動性，為腦組織提供大量三磷酸腺苷(ATP)〔9〕，還能提高腦血管內(nèi)皮一氧化氮(NO)和前列腺素(PG)I2的水平，抑制谷氨酸釋放，降低細(xì)胞內(nèi)鈣濃度，抑制氧自由基和提高抗氧化酶活性，防止腦缺血對腦組織的損傷，改善神經(jīng)功能和有助于認(rèn)知功能、日常生活能力的恢復(fù)。有文獻(xiàn)指出，丁苯酞有抵抗患者腦缺血的作用，提高患者腦部缺血部位血流灌注，增加缺血部位毛細(xì)血管的數(shù)量〔10〕。本研究說明丁苯酞可以明顯改善AD患者的認(rèn)知功能，提高患者ADL，降低癡呆癥狀的發(fā)生。丁苯酞可以提高AD患者腦Vm，增加AD患者腦血管血流的灌注量。這可能與丁苯酞可促進(jìn)缺血區(qū)血管重構(gòu)，毛細(xì)血管的數(shù)量增加，腦組織內(nèi)糖和氧的代謝平衡改善，腦血管內(nèi)皮NO和前列腺素的濃度上升，氧自由基減少有關(guān)，可起到保護(hù)腦組織的功能，并促進(jìn)AD患者認(rèn)知功能的恢復(fù)。丁苯酞可以提高AD患者的血清中抗氧化酶的活性，抑制氧自由基和脂質(zhì)過氧化程度，促進(jìn)AD認(rèn)知功能和日常生活能力的恢復(fù)。

1 曲同慶.多奈哌齊對阿爾茨海默病患者血清學(xué)指標(biāo)的影響〔J〕.中國老年學(xué)雜志,2014；34(7):1739-40.

2 Pimentel LS,Allard S,Do CS,etal.The multi-target drug M30 shows pro-cognitive and anti-inflammatory effects in a rat model of Alzheimer's disease〔J〕.J Alzheimers Dis,2015;47(2):373-83.

3 謝立全,張如富.阿爾茨海默病的藥物治療〔J〕.中國現(xiàn)代醫(yī)生,2015;53(13):153-6.

4 張營麗,唐 偉,王 威.阿爾茨海默病診斷與治療策略〔J〕.中國老年學(xué)雜志,2015;35(3):862-4.

5 朱海生,王東紅.丁苯酞對血管源性輕度認(rèn)知障礙患者認(rèn)知功能及腦血流量的影響〔J〕.中國醫(yī)藥導(dǎo)報,2012;9(25):92-3.

6 Lista S,O'Bryant SE,Blennow K,etal.Biomarkers in sporadic and familial Alzheimer's disease〔J〕.J Alzheimers Dis,2015;47(2):291-317.

7 Hatanaka H,Hanyu H,Hirose D,etal.Peripheral oxidative stress markers in individuals with Alzheimer's disease with or without cerebrovascular disease〔J〕.J Am Geriatr Soc,2015;63(7):1472-4.

8 Dubinina EE,Schedrina LV,Neznanov NG,etal.Oxidative stress and its effect on cells functional activity of alzheimer's disease〔J〕.Biomed Khim,2015;61(1):57-69.

9 趙素晨,吳慶文,程月發(fā),等.丁苯酞對SH-SY5Y細(xì)胞凋亡的影響〔J〕.中國康復(fù)理論與實踐,2015;12(4):412-6.

10 Wei W,Zhang W,Huang Y,etal.The therapeutic effect of (DL)-3-n-butylphthalide in rats with chronic cerebral hypoperfusion through downregulation of amyloid precursor protein and matrix metalloproteinase-2〔J〕.J Int Med Res,2012;40(3):967-75.

〔2015-01-19修回〕

(編輯 苑云杰)

承德市科技局2014年科技項目(No.20142043)

1 病理科 2 中心實驗室

申興斌(1969-)，男，碩士，碩士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師，主要從事消化道腫瘤的預(yù)后預(yù)測因子的研究。

邱海鵬(1979-)，男，碩士，主治醫(yī)師，主要從事腦血管病、神經(jīng)內(nèi)科重癥醫(yī)學(xué)、阿爾茨海默病研究。

R742

A

1005-9202(2016)19-4767-02；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.19.043