丹紅注射液對比丹參注射液治療冠心病有效性及安全性的Meta分析*

王 靜 陳伶利 李義偉 鄒吉濤 杜 丹張曉維 李 鑫 王建國△ 李 杰 △

（1.湖南中醫藥大學，湖南 長沙 410208；2.中醫診斷學湖南省重點實驗室，湖南 長沙 401208）

冠心病（CHD）是冠狀動脈血管粥樣硬化性心臟疾病，臨床癥狀主要為心前區突發的發作性絞痛或壓榨痛［1］。中醫將其歸于“胸痹”范疇，機體正氣不足，恰逢外邪侵襲，氣滯、血瘀、痰濕、寒凝痹阻心脈，血行不暢郁遏而痛，故以活血化瘀為基本治療原則［2］。丹參注射液與丹紅注射液都是臨床治療CHD的常用注射液。丹參注射液具有活血化瘀，養心通絡之效，主要有效成分是丹參提取物。丹紅注射液具有活血化瘀，通脈舒絡之功，主要成分為丹參和紅花提取物。臨床治療CHD時，常常出現兩者隨意混雜使用或聯合使用的現象，不僅易產生不良反應，而且不符合藥物經濟學要求。因此，本項目首次從臨床應用層次，采用國際通用的循證醫學方法，對丹參注射液和丹紅注射液的臨床療效及安全性進行Meta分析，旨在明確兩者的適用范圍和主治病證，進而降低不良反應發生率和治療成本，以期為臨床用藥提供循證證據。

1 資料與方法

1.1 文獻選擇

1）納入標準。研究類型：丹參注射液對比丹紅注射液治療CHD的隨機對照試驗（RCTs），分為試驗組和對照組；研究對象：符合西醫診斷的冠心病心絞痛或中醫診斷的胸痹病例，不限性別、年齡；干預措施：試驗組采用丹紅注射液治療，對照組采用丹參注射液治療，均可聯合常規西藥治療。結局標準：臨床有效率、心電圖有效率、不良反應發生率、心電圖療效比較、住院時長、心肌耗氧量、心絞痛發作情況。2）診斷標準。符合中華醫學會關于CHD診斷標準、《實用內科學》《缺血性心臟病的命名及診斷標準》《第一屆全國內科學術會議關于冠狀動脈性心臟病命名及診斷標準》《1979年WTO冠心病診斷標準》。3）排除標準。綜述、動物、細胞等非臨床研究文獻；臨床個案報道；內容與主題無關、不完整或部分數據缺失；文章內容重復。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索 Wanfang、VIP、CNKI、PubMed 及 Cochrance Library數據庫所有關于丹紅注射液與丹參注射液治療CHD的RCTs，不限語言和國籍，同時結合手工檢索，避免漏檢，檢索日期建庫至2021年9月5日截止。中文數據庫檢索詞：“丹參注射液”“丹紅注射液”“冠心病”或“冠心病心絞痛”“心絞痛”或“胸痹”“對照”或“隨機對照”。基本檢索式：#1（丹參注射液）AND#2（丹紅注射液）AND#3（冠心病或冠心病心絞痛或心絞痛或胸痹）AND#4（隨機對照試驗或對照或對比或臨床觀察）。英文數據庫檢索詞：“Danshen Injection”“Danhong Injection”“Coronary Heart Disease”“Angina”OR“Chest Bi”“Controlled”OR“Randomized controlled”。基本檢索式：#1（Danshen Injection）AND#2（Danhong Injection）AND#3（Coronary Heart Disease OR Angina OR Chest Bi）AND#4（Randomized controlled Trials OR Contrast OR Compare OR Clinical Observation）。

1.3 評價方法

1.3.1 文獻篩選 根據納入與排除標準進行文獻篩選，使用Excel表格進行整理，提取資料的內容包括作者姓名、文獻發表年份、納入患者的病例總數及一般特征、分組方法、治療措施、結局指標、診斷標準、療效評定標準等。

1.3.2 文獻質量評價 納入研究的方法學質量按Cochrane協作網的風險偏倚評估工具進行評價：隨機分配方法應用；隨機隱藏實施；研究對象、治療方案實施者盲法實施；結果測量者盲法實施；結果數據完整性；選擇性報告；其他偏倚。

1.4 統計學處理

采用Cochrane協作網提供的Review Manager 5.3進行Meta分析。二分類結局指標效應值用相對危險度（RR）表示；計量資料用均數差（MD）或標準均數差（SMD），各效應量均以95%可信區間（95%CI）表示。采用χ2檢驗對試驗結果進行檢驗，若異質性檢驗結果顯示異質性小（I2≤50%），采用固定效應模型；若研究間異質性較大（I2＞50%），使用隨機效應模型進行分析。Meta分析檢驗水準為P=0.05。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初步檢索出文獻共122篇，其中中國知網48篇，萬方50篇，維普24篇，按照文獻納入和排出標準最終納入文獻26篇，見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征

納入26項RCTs，共2 916例，丹紅組給予丹紅注射液，丹參組給予丹參注射液；20項研究提及使用常規西藥治療［3-22］，另外6 項研究則沒有提及［23-28］。具體文獻特征見表1。

表1 納入文獻特征表

2.3 納入研究質量評價

26項RCTs中2項明確隨機分組方法［15，22］，4項未提 及［11-12，18，28］，20項提及但未具體［3-10，13-14，16-17，19-21，23-27］。26 項研究均未提及分配隱藏、其他偏倚及盲法，均未提前終止試驗，見圖2。

圖2 偏倚風險評價

2.4 Meta分析

2.4.1 臨床療效 26項RCTs均報道臨床有效率，具有同質性（χ2=26.75，P=0.37，I2=7%），采用固定效應模型分析。Meta分析顯示，RR=1.25，95%CI［1.21，1.29］，Z=13.54，P＜0.00001，差異有統計學意義，見圖3。

圖3 臨床有效率

根據不同的診斷標準，將使用頻次≥3次的診斷標準進行亞組型分析。合并分析總異質性，P=1.00，I2=0%；各組間無異質性，采用固定效應模型。3項參照《實用內科學》，P=0.59，I2=0%；RR=1.29，95%CI［1.16，1.44］，差異無統計學意義。7項參照《缺血性心臟病的命名及診斷標準》，P=1.00，I2=0%；RR=1.30，95%CI［1.19，1.40］，差異無統計學意義。綜上，兩組亞組差異無統計學意義，丹紅注射液與丹參注射液的臨床有效率與診斷標準無關，見圖4。

圖4 臨床有效率診斷標準的亞組型分析

按照不同的療效評定標準，將使用頻次≥3次的療效評定標準進行亞組型分析。合并分析總異質性，P=0.66，I2=0%，各組間無異質性，采用固定效應模型。3項參照《冠心病診療指南》，P=1.00，I2=0%；RR=1.27，95%CI［1.11，1.44］，差異無統計學意義。3項參照《中國常見心腦血管疾病診治指南》，P=0.26，I2=26%；RR=1.27，95%CI［1.19，1.36］，有顯著性差異。3項《冠心病及心電圖療效評定標準》，P=0.23，I2=31%；RR=1.24，95%CI［1.13，1.37］，差異有統計學意義。綜上，3組亞組分析的總差異無統計學意義，丹紅注射液與丹參注射液的臨床療效有效率與其療效評定標準無關，見圖5。

圖5 臨床有效率評定標準的亞組型分析

2.4.2 心電圖評價 1）二分類變量。10項RCTs在結局指標中報道心電圖有效率，具有統計學同質性，采用固定效應模型分析（χ2=3.03，P=0.93，I2=0%）。Meta分析顯示，RR=1.26，95%CI［1.18，1.35］，Z=6.74，P＜0.00001，有統計學差異。結果顯示丹紅注射液對比丹參注射液的心電圖有效率更高，見圖6。

圖6 心電圖有效率

根據不同的診斷標準，將使用頻次≥3次的診斷標準進行亞組型分析。4項參照《缺血性心臟病的命名及診斷標準》，合并分析總異質性，P=0.78，I2=0%；RR=1.27，95%CI［1.10，1.46］，具有同質性，采用固定效應模型。結果顯示亞組分析無統計學意義，丹紅注射液與丹參注射液的心電圖有效率與診斷標準無關，見圖7。

圖7 心電圖有效率不同診斷標準的亞組型分析

根據不同的療效評定標準，將使用頻次≥3次的療效評定標準進行亞組型分析。3項參照《冠心病及心電圖療效評定標準》，合并分析總異質性，P=0.79，I2=0%，有同質性，采用固定效應模型。RR=1.29，95%CI［1.14，1.46］。亞組分析差異無統計學意義，丹紅注射液與丹參注射液的臨床有效率與療效評定標準無關，見圖8。

圖8 心電圖有效率評定標準的亞組型分析

2）連續變量。7項RCTs報道心電圖治療效果有異質性，采用隨機效應模型分析（χ2=77.08，P＜0.00001，I2=92%）。結果顯示，MD=-0.27，95%CI［-0.80，0.26］，Z=1.01，P=0.31，有統計學意義，提示丹紅注射液心電圖療效比丹參注射液好，見圖9。

圖9 心電圖療效比較

2.4.3 住院時長 3項RCTs報道住院時長，有統計學異質性，采用固定效應模型分析（χ2=3.44，P=0.18，I2=42%）。分析表明，MD=-5.81，95%CI［-6.40，-5.23］，Z=19.61，P＜0.00001，有統計學意義。結果顯示使用丹紅注射液住院時長更短，見圖10。

圖10 住院時長

2.4.4 不良反應率 10項研究報道了不良反應，有統計學同質性，采用固定效應模型分析（χ2=3.53，P=0.97，I2=0%）。Meta分析顯示，RR=0.65，95%CI［0.40，1.05］，Z=1.77，P=0.08，差異無統計學意義。因此使用丹紅注射液和丹參注射液對不良反應的發生無差異，見圖11。

圖11 不良反應發生率

2.5 發表偏倚評估

RCTs納入文獻大于10篇的研究結果做漏斗圖分析，臨床有效率、心電圖有效率、不良反應發生率的漏斗圖均未見顯著不對稱，提示發表偏倚較小，系統評價結果可信度較高，見圖12。

圖12 發表偏倚分析

2.6 敏感性分析

選擇改變效應模型觀察RR和MD變化的方法評估本次Meta分析的敏感性。本次Meta分析穩定性較好，除心電圖療效改變效應模型后變化較大，其余指標敏感性較低，RCTs結果可信，見表2。

表2 敏感性分析

3 討 論

丹參注射液與丹紅注射液都是療效確切的CHD臨床治療藥物。丹參和紅花均具活血化瘀之功效，常相須為用協同增效。本次RCTs納入26項研究，共2 916例。通過Meta綜合分析各結局指標，臨床有效率綜合臨床癥狀改善情況與實驗室檢查結果［5］，提示丹紅注射液在提高CHD患者臨床療效方面優于丹參注射液，丹紅注射液可明顯改善CHD患者臨床主要癥狀及實驗室檢查結果。心電圖有效率指ST段及T波恢復情況［8］，心電圖療效指ST段壓低導聯數變化［4］，提示丹紅注射液對患者心電圖的改善優于丹參注射液。住院時長用于衡量患者治療后的恢復情況，使用丹紅注射液者住院時間更短，提示丹紅注射液可加快患者康復時間。

本研究的不足在于丹參注射液與丹紅注射液均屬于中藥注射液，但診斷并未按照中醫證型辨證，可能會造成一定的偏倚。

綜上，當前Meta分析結果表明，丹紅注射液治療CHD的臨床療效較丹參注射液好，且不良反應發生率較低。建議今后開展丹紅注射液或丹參注射液的臨床研究時，設計規范、嚴謹的高質量研究方案，以提供更全面、科學、客觀的臨床治療證據。