非小細胞肺癌腦轉移患者頭部放療配合口服凱美納療效與不良反應觀察

滕 菲 劉妙玲 崔桂敏 楊會彬 苑蘭惠 李延紅

河北大學附屬醫院放療科 保定 071000

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非小細胞肺癌腦轉移患者頭部放療配合口服凱美納療效與不良反應觀察

滕 菲 劉妙玲 崔桂敏 楊會彬 苑蘭惠 李延紅

河北大學附屬醫院放療科 保定 071000

目的 探討非小細胞肺癌腦轉移患者頭部放療配合口服凱美納療效與不良反應。方法 選取我院收治的28例非小細胞肺癌腦轉移患者，采取隨機數字表法均分為觀察組和對照組各14例。對照組采取全腦放療或全腦放療加腫瘤局部加量放療，觀察組在頭部放療的基礎上聯合凱美納口服進行治療。結果 2組的完全緩解率，部分緩解率，疾病穩定率和疾病進展率差異均有統計學意義(P<0.05)。2組客觀有效率和疾病控制率差異均有統計學意義(P<0.05)。 觀察組皮疹和腹瀉的發生率顯著高于對照組，頭痛、脫發、白細胞減少發生率較對照組顯著降低，差異均有統計學意義(P<0.05)。結論 頭部放療配合口服凱美納治療非小細胞肺癌腦轉移的療效顯著優于單純頭部放療者，且凱美納可有效減少脫發、白細胞減少、頭痛等神經系統癥狀。

肺癌；腦轉移；頭部放療；凱美納；療效；不良反應

肺癌作為呼吸系統中最為常見的惡性病變，其發病率和病死率一直居高不下，且隨著人們生活習慣和社會環境的變化，近年來呈上升趨勢，其中以非小細胞肺癌的發病率最高，病死率也極高。非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的腦轉移發生率為20%，作為其預后效果最差的并發癥之一，患者一旦罹患腦轉移，將很難治愈，其預后生活質量水平一般也不高[1]。目前，國內外臨床上對于非小細胞肺癌腦轉移患者的治療，主要采用頭部放療等保守治療，以求最大限度抑制癌細胞的不良轉移。盡管非小細胞肺癌患者頭部放療有一定療效，但其患者往往并發骨髓抑制、凝血功能不全等放療并發癥，預后情況不甚理想。近幾年來，國內外相繼有研究發現，對非小細胞肺癌患者采用表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑進行干預治療，能在有效抑制癌細胞擴散的同時，減小患者不良反應情況，取得相對理想的治療效果[2-3]。本研究探討頭部放療配合口服凱美納治療非小細胞肺癌腦轉移的近期療效與不良反應，現報告如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 選取我院2014-01—2015-06收治的28例非小細胞肺癌腦轉移患者，采取隨機數字表法均分為觀察組和對照組。觀察組14例，男9例，女5例；年齡 52～78歲，平均 (65±7.2) 歲；病程1～5月，平均(3.1±0.8)月。觀察組14例，男10例，女4例；年齡55～80歲，平均 (68 ±3.4) 歲；病程1～5月，平均(2.9±0.6)月。2組一般資料無明顯差異(P>0.05)，具有可比性。

1．2 納入及排除標準 納入標準：(1)患者標本經病理學鏡檢有非小細胞肺癌典型特征，均證實為非小細胞肺癌，且均為腺癌；(2)腦轉移病灶由頭部增強MR證實；(3)PS評分(ECOG)為0～3分；(4)治療前外周血白細胞(WBC)>4.0×109/L，中性粒細胞計數>1.5×109/L，血小板計數>100×109/L，血紅蛋白>100 g/L，治療前肝臟功能檢查，ALT，AST<正常值的2.5倍，血清膽紅素<1.2 mg/dL，血肌<1.5 mg/dL，無活動性感染，無其他系統惡性腫瘤；(5)顱外和顱內可測量病灶；(6)無先前應用治療腦轉移瘤的化療藥物或放療方案(如托泊替康、替莫唑胺、WBRT、SRS、手術等)；(7)EGFR突變狀態陰性、陽性及未知均可；(8)所有患者及家屬均知曉治療可能出現的不良作用；(9)所有患者及其家屬均簽署實驗知情同意書，自愿參與實驗治療[4]。排除標準：(1)病理學證實是小細胞癌的患者；(2)患者因個人原因主動退出治療；(3)治療中出現難以耐受的不良作用。

1．3 方法 對照組均采取全腦放射治療，并對病情有需要的患者進行相應適當的腫瘤局部加量放射治療。具體操作方法：首先對所有患者進行頭膜體位固定，固定后在CT掃描下行腫瘤部位定位，同時注意調整掃描范圍為全腦，掃描層厚為3 mm，注意避免損傷視神經以及腦干等重要的臨近組織器官，且能夠全面覆蓋全腦的轉移灶，給予直線加速器6 MV-X線三維適形放療，30～40 Gy/10～20次，3～4周。然后縮野照射轉移灶，15～20 Gy/5～10次，1.5～2周完成。觀察組在對照組頭部放療的基礎上聯合使用凱美納口服治療(貝達藥業股份有限公司，國藥準字H20110061)，125 mg/次，3次/d，直至放療結束。

1．4 觀察指標 所有患者進行放療治療1個月、2個月后，均按實體瘤療效評定標準對患者的腦轉移灶的變化情況進行評價，完全緩解(CR)：患者肺癌腦轉移病灶完全消失，維持時間至少在4周以上，且無新發腦轉移病灶出現為完全緩解。部分緩解(PR)：患者肺癌腦轉移病灶仍存在，但病灶體積有所改善，病灶整體體積縮小至少50%，同時無其他新發病灶出現為部分緩解。疾病穩定(SD)：患者肺癌腦轉移病灶仍然存在，病灶體積有所改善但不明顯，病灶整體體積縮小<50%，或病灶體積增大幅度減小，整體體積增大≤25%，但無新發病灶出現為疾病穩定。疾病進展(PD)：患者肺癌腦轉移病灶仍然存在，且病灶體積有明顯增大，增大幅度不變或加大，病灶整體體積增加25%以上，同時可有新發腦轉移病灶出現為疾病進展?？陀^有效率(ORR)為前二者之和，疾病控制率(DCR)為前三者之和[5]。

1．5 統計學方法 采用SPSS 18.0軟件進行統計學分析，計數資料以百分率(%)表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2．1 2組治療效果比較 2組的完全緩解率，部分緩解率，疾病穩定率和疾病進展率差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2．2 2組客觀有效率和疾病控制率比較 2組客觀有效率和疾病控制率差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表1 2組治療效果比較 [n(%)]

表2 2組客觀有效率和疾病控制率比較 [n(%)]

2.3 2組不良反應比較 觀察組皮疹和腹瀉的發生率顯著高于對照組，頭痛、脫發、白細胞減少的發生率較對照組有顯著降低，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組不良反應比較 [n(%)]

3 討論

肺癌腦轉移是胸外轉移中最常見的轉移部位之一，最常見的顱內壓增高的三主癥：頭痛、惡心嘔吐、視盤水腫，其他根據顱內占位部位的不同引起相應的癥狀[6]。就目前臨床情況來看，頭部放療是眾多非小細胞肺癌腦轉移患者的標準治療，甚至可以說是首選治療方案。作為一種針對惡性病變的局部治療手段，全腦放射治療使用窗廣，可用于多發性腦轉移癌者、單發或數目較少的多發腦轉移病灶而不適合進行手術或立體定向照射者等，甚至許多因惡性病變導致身體基礎狀態不佳者也可選用全腦放射治療[7]。此外，對于一些有腦轉移病灶手術切除術適應證且準備行手術的患者，也可在術前、術后采用全腦放射治療進行輔助治療，且療效顯著。然而，全腦放療仍有局限性，患者治療后半年內仍有超過半數的病死率，其遠期總體療效仍差強人意。

臨床在對于NSCLC腦轉移的治療中，加入了靶向治療方法，以獲得更加顯著、更加穩定和長遠的臨床療效。靶向治療主要是通過應用分子靶向藥物進行作用，利用一定的分子靶向藥物對特異腫瘤細胞中的特異性分子進行阻礙，阻斷其進一步的生長繁殖以及分化，從而阻止腫瘤細胞惡性生物學行為的進一步進行，以此有效抑制腫瘤生長，以表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)作用突出。經研究發現其作用機制可包括以下幾個過程：(1)EGFR-TKIs與細胞質內位于HER1/EGFR分子的酪氨酸激酶結構區的三磷酸腺什(ATP)結合域進行特異型的結合；(2)對酪氨酸激酶活性及下游信號傳導的過程產生抑制作用；(3)降低腫瘤細胞黏附能力[8]。

本研究對非小細胞肺癌腦轉移患者進行分組比較，分別進行單純的頭部放療和頭部放療配合口服凱美納進行治療。本研究結果發現，觀察組較對照組臨床治療效果顯著，觀察組完全緩解和部分緩解比例優于對照組，不良反應明顯少于對照組。

綜上，頭部放療配合口服凱美納聯合治療非小細胞肺癌腦的方式有望在臨床推廣和應用。但由于本研究例數較少，無長期隨訪數據，對患者生存率及晚期并發癥情況未行統計。有待于大樣本、前瞻性的隨機對照研究加以補充，并對近期療效及不良反應情況加以確認。

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[3] 石遠凱．鹽酸埃克替尼(凱美納) 中國臨床使用經驗專家共識[J]．中國新藥雜志，2012，21(6)：578-578．

[4] Parka SJ，Kim HT，Leea DH，et al．Efficacy of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for brain metastasis in nonsmall cell lung cancer patients harboring either exon 19 or 21 mutation[J]．Lung Cancer，2012，77(3)：556-560．

[5] 朱正飛，傅小龍．腦轉移性腫瘤的局部治療[J]．腫瘤學雜志，2011，17(8)：573-579．

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(收稿2015-11-02)

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1673-5110(2016)20-0075-02