消痰利水凝膠敷臍聯(lián)合順鉑腹腔灌注治療胃癌腹水臨床觀察

施俊 金琦 魏品康

摘要：目的 觀察消痰利水凝膠敷臍聯(lián)合順鉑腹腔灌注治療胃癌腹水的臨床療效。方法 將78例胃癌腹水患者隨機(jī)分為治療組39例和對(duì)照組38例。對(duì)照組予單純順鉑腹腔灌注，治療組加用消痰利水凝膠敷臍，療程均為2周，隨訪180 d。觀察2組總有效率、無(wú)穿刺存活期、穿刺間隔時(shí)間、中位生存期、生存質(zhì)量、癥狀改善情況和安全性。結(jié)果 最終73例患者完成觀察。治療組總有效率為56.76%（21/37），對(duì)照組為33.33%（12/36），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.044）。治療組無(wú)穿刺存活期和穿刺間隔期分別為59、62 d，對(duì)照組分別為49、54 d，治療組明顯長(zhǎng)于對(duì)照組（P<0.05）。2組中位生存期比較未見(jiàn)明顯差異。治療后卡氏評(píng)分治療組明顯高于對(duì)照組（P=0.012），治療組對(duì)活動(dòng)性下降、腹痛、腹脹、飽腹感和尿頻癥狀的改善作用優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論 消痰利水凝膠敷臍聯(lián)合順鉑腹腔灌注可延緩胃癌腹水患者腹水增長(zhǎng)速度，提高生存質(zhì)量。

關(guān)鍵詞：消痰利水；外治法；胃癌；腹水

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2016.09.009

中圖分類號(hào)：R273.52 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1005-5304（2016）09-0036-05

Clinical Observation for Combination of Umbilical Compress Therapy with Xiaotan Lishui Gel and Intraperitoneal Chemotherapy with Cisplatin for Gastric Cancer Ascites SHI Jun1， JIN Qi2， WEI Pin-kang1 （1. Shanghai Changzheng Hospital， Shanghai 200003， China； 2. Pudong New Area Hospital of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201299， China）

Abstract： Objective To investigate the clinical efficacy of combination of umbilical compress therapy with Xiaotan Lishui Gel and intraperitoneal chemotherapy with cisplatin in patients with gastric cancer ascites. Methods A total of 78 patients were included and divided randomly into treatment group （39 patients） and control group （38 patients）. Patients of both groups received intraperitoneal chemotherapy with cisplatin， and the treatment group received additionally umbilical compress therapy of Xiaotan Lishui Gel. Two weeks were regarded as a course of treatment. All patients were followed up for 180 days. The total effective rate， puncture-free survival， interval time of puncture， median survival time， life quality， improvement of symptoms and safety of the two groups were observed. Results Finally 73 patients completed the observation. The total effective rate was 56.76% （21/37） in the treatment group and 33.33% （12/36） in the control group， with statistical significance （P=0.044）. The puncture-free survival and interval time of puncture were 59 d and 62 d， respectively， and 49 d and 54 d in the control group， respectively （P<0.05）. There was no difference in median survival time between the two groups. Karnofsky performance status in the treatment group was significantly higher than the control group （P=0.012）， and decreased mobility， abdominal pain， abdominal distension， early satiety and urinary frequency in the treatment group were better improved than the control group （P<0.05）. Conclusion Combination of umbilical compress therapy with Xiaotan Lishui Gel and intraperitoneal chemotherapy with cisplatin can postpone the ascites increasing speed of patients with gastric cancer ascites， and improve patients life quality.

Key words： therapy based on Xiaotan Lishui Gel； external treatment； gastric cancer； ascites

惡性腹水是多種腫瘤晚期的并發(fā)癥之一，預(yù)后差，往往難以控制，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量與生存時(shí)間。魏品康教授提出從痰論治是胃癌有效治法之一[1]，并根據(jù)胃癌不同兼證形成了消痰散結(jié)八法[2]，其中消痰利水法（方）用于胃癌腹水的治療。消痰利水凝膠是消痰利水方的復(fù)方制劑，本研究觀察消痰利水凝膠敷臍聯(lián)合順鉑腹腔灌注治療胃癌腹水的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來(lái)源

2012年9月-2015年3月上海長(zhǎng)征醫(yī)院中醫(yī)科和上海市浦東新區(qū)中醫(yī)醫(yī)院收治的住院胃癌腹水患者78例。

1.2 診斷與納入標(biāo)準(zhǔn)

①年齡>18歲，并經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查診斷為胃癌（包括未行手術(shù)或術(shù)后患者）；②B超或影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)中至大量腹水[3]，腹水檢查找到癌細(xì)胞或影像學(xué)檢查明確腹膜轉(zhuǎn)移；③既往未接受放化療、免疫治療，或已停用1個(gè)月以上；④卡氏評(píng)分>40分，預(yù)計(jì)生存期在1個(gè)月以上；⑤能配合評(píng)價(jià)癥狀及生存質(zhì)量?jī)?nèi)容；⑥無(wú)嚴(yán)重心、肝、腎功能衰竭表現(xiàn)；⑦無(wú)腹壁破損，無(wú)嚴(yán)重皮膚病；⑧了解并同意本研究治療方案，并簽署知情同意書(shū)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①因非腫瘤性疾病干擾，如合并嚴(yán)重心腦血管、造血系統(tǒng)等疾病者；②依從性差，未能堅(jiān)持規(guī)定方案治療或使用了其他可能影響結(jié)果的藥物；③治療過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)（WHO分級(jí)>3級(jí)）者。

1.4 試驗(yàn)設(shè)計(jì)

采用隨機(jī)對(duì)照方法，以隨機(jī)數(shù)字表法（SPSS統(tǒng)計(jì)軟件生成）分為治療組與對(duì)照組，臨床醫(yī)生按照住院順序?qū)?yīng)分組代碼將受試者分入不同處理組。方案通過(guò)第二軍醫(yī)大學(xué)倫理委員會(huì)審核。

1.5 治療方法

對(duì)照組：腹腔穿刺將腹水基本放凈（大量腹水分次放凈），再以生理鹽水2000 mL、順鉑（注射用順鉑，德州德藥制藥有限公司出品，批號(hào)3202130405）60 mg、地塞米松（注射用地塞米松磷酸鈉，馬鞍山豐原制藥有限公司，批號(hào)130516-2）10 mg腹腔灌注，24 h后放凈腹中液體，每周1次，連續(xù)2周。觀察期間給予對(duì)癥支持治療，尿量<400 mL/d者予利尿劑（呋塞米片，20 mg，每日2次；安體舒通片，100 mg，每日3次）口服[4-5]。

治療組：腹腔灌注及西藥治療同對(duì)照組，同時(shí)予消痰利水凝膠敷臍，避開(kāi)穿刺點(diǎn)，以臍部為中心，面積約10 cm×10 cm，厚度約3 mm，以燙熨治療貼（上海天意醫(yī)療器械有限公司，批號(hào)20130101）按照說(shuō)明書(shū)輕晃后覆蓋固定，保持12 h以上，每日1次，連續(xù)2周。消痰利水凝膠由上海長(zhǎng)征醫(yī)院制劑室制備，將制半夏15 g、制南星15 g、山慈菇15 g、陳葫蘆30 g、豬苓30 g、芒硝60 g、商陸30 g、茯苓皮30 g按比例以水提醇沉法制備，加入凝膠基質(zhì)即得，符合《中華人民共和國(guó)藥典》凝膠劑項(xiàng)下要求[6]，凝膠含原藥材22.5 g/g。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 無(wú)穿刺存活期與穿刺間隔時(shí)間 治療期間每日9：00以臍為中心測(cè)量腹圍，治療后每2周隨訪1次，測(cè)腹圍并行腹水B超檢查，若腹水量增長(zhǎng)為原腹水量1倍及以上者行再次穿刺放液[4]。無(wú)穿刺存活期即首次穿刺至需再次穿刺放液或者患者死亡之間的天數(shù)。穿刺間隔時(shí)間即首次穿刺至需再次穿刺放液之間的天數(shù)（不包括死亡）[7]。

1.6.2 生存期 以首次穿刺當(dāng)日為觀察起點(diǎn)（包括2周療程時(shí)間）隨訪180 d，計(jì)算各組中位生存期。

1.6.3 生存質(zhì)量 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[8]中腫瘤患者生存質(zhì)量評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)患者治療前后卡氏評(píng)分進(jìn)行比較。癥狀改善情況參照《慢性病功能評(píng)價(jià)（腹水指南）》第3版（FACIT-AI 3.0）[9]和文獻(xiàn)[10]對(duì)治療前后惡性腹水相關(guān)癥狀進(jìn)行觀察，包括厭食、失眠、活動(dòng)性下降、呼吸困難、惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、乏力、飽腹感、尿頻、便秘、情緒抑郁，將各癥狀分為5級(jí)，由無(wú)癥狀至最嚴(yán)重分別計(jì)0～4分。

1.6.4 不良反應(yīng) 安全性評(píng)估及分級(jí)參照美國(guó)國(guó)家癌癥研究所不良反應(yīng)常用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)3.0版（NCI CTC 3.0）[11]。

1.7 療效標(biāo)準(zhǔn)

參照文獻(xiàn)[10]，分為完全緩解（CR）：腹水完全消失，至少持續(xù)1個(gè)月以上；部分緩解（PR）：腹水減少50%以上，至少持續(xù)1個(gè)月以上；無(wú)變化（NC）：腹水減少不足50%，無(wú)增加趨勢(shì)；惡化（PD）：腹水增多。以CR+PR計(jì)算總有效率。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料用 —x±s表示，正態(tài)分布資料采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布資料采用t'檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，單向有序資料采用秩和檢驗(yàn)。無(wú)穿刺存活期、穿刺間隔時(shí)間和中位生存期采用Kaplan-Meier生存分析。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

納入病例78例，對(duì)照組失訪3例，治療組失訪1例，因變態(tài)反應(yīng)拒絕繼續(xù)治療1例，最終完成觀察73例，其中治療組37例，對(duì)照組36例。2組患者年齡、性別、手術(shù)情況、病理類型比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

2.3 2組無(wú)穿刺存活期、穿刺間隔時(shí)間和中位生存期比較

隨訪期間66例（90.41%）死亡，至隨訪截止治療組和對(duì)照組分別有4例（10.81%）和3例（8.33%）存活。治療組和對(duì)照組中位生存期分別為95 d（95%可信區(qū)間86.657～103.343）和86 d（95%可信區(qū)間69.855～102.145），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.227），見(jiàn)圖1。60例（82.19%）后續(xù)又進(jìn)行了至少1次腹腔穿刺放液，其中治療組31例（83.78%）、對(duì)照組29例（80.56%）。治療組和對(duì)照組無(wú)穿刺存活期分別為59 d（95%可信區(qū)間51.055～66.945）和49 d（95%可信區(qū)間41.944～56.056），治療組高于對(duì)照組（P=0.034），見(jiàn)圖2。治療組和對(duì)照組穿刺間隔時(shí)間分別為62 d（95%可信區(qū)間40.186～83.814）和54 d（95%可信區(qū)間45.251～62.749），治療組高于對(duì)照組（P=0.049），見(jiàn)圖3。

2.5 安全性評(píng)價(jià)

所有患者均出現(xiàn)不同程度化療相關(guān)不良反應(yīng)，包括惡心、厭食等。治療組1例因變態(tài)反應(yīng)（1級(jí)）拒絕繼續(xù)治療而退出，另有3例（8.11%）出現(xiàn)皮疹伴有瘙癢（2級(jí)），1例（2.70%）出現(xiàn)蕁麻疹（1級(jí)），但皆完成療程。

3 討論

惡性腹水多由惡性腫瘤腹腔內(nèi)浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移引起，提示腫瘤晚期，預(yù)后極差，平均生存期僅約20周，其中胃腸道腫瘤10%～15%可發(fā)生惡性腹水，且以胃腸道來(lái)源的腫瘤并發(fā)的癌性腹水預(yù)后最差，生存期僅12～20周[12-13]。目前癌性腹水的處理手段主要以腹腔化療為主，臨床多采用腹腔穿刺放液、腹腔內(nèi)置管引流術(shù)、腹腔內(nèi)化療、腹腔內(nèi)免疫療法等治療，配合水鹽控制攝入、輸注白蛋白、利尿等，雖然近年來(lái)已經(jīng)出現(xiàn)了以卡妥索單抗（Catumaxomab）為代表的癌性腹水靶向藥物[7，14]，但總體療效仍不甚理想[15]，因此胃癌腹水成為胃癌治療中的一個(gè)難點(diǎn)。

胃癌腹水屬于中醫(yī)學(xué)“臌脹”范疇。對(duì)于胃癌腹水的病因病機(jī)，不同醫(yī)者學(xué)術(shù)思想各異，也引申出了不同的治則治法。如有從氣虛濕阻、水瘀互結(jié)、陽(yáng)虛水泛論治者[16]，有從脾胃虛弱入手提倡溫陽(yáng)化氣行水、健脾益氣行水、活血祛瘀行水者[17]，也有認(rèn)為屬于陽(yáng)虛氣滯、血瘀水泛所致，推崇溫陽(yáng)散結(jié)利尿者[18]，呈現(xiàn)出百家爭(zhēng)鳴的局面。魏品康教授通過(guò)長(zhǎng)期臨床實(shí)踐，認(rèn)為痰濁內(nèi)蘊(yùn)是胃癌發(fā)生發(fā)展的根本病因病機(jī)，提出從痰論治是胃癌有效治法之一[1]。而胃癌腹水作為胃癌的一種并發(fā)癥，理應(yīng)與胃癌具有相同的病因病機(jī)，皆是中醫(yī)痰證的具體表現(xiàn)，與痰具有密切聯(lián)系，以痰濁內(nèi)蘊(yùn)為本，水濕內(nèi)停為標(biāo)，治療時(shí)提倡采用消痰利水之法，以消痰之品攻邪祛濁，利水之劑祛水利尿，達(dá)到標(biāo)本同治的目的[2]。

消痰利水方是魏品康教授治療胃癌腹水的經(jīng)驗(yàn)方，實(shí)驗(yàn)研究表明消痰利水酊劑與環(huán)磷酰胺聯(lián)用可降低艾氏腹水瘤小鼠體重惡化趨勢(shì)，抑制惡性腹水的生成，增加小鼠凈重，改善小鼠生存質(zhì)量，減少化療部分不良反應(yīng)[19]。消痰利水凝膠是在消痰利水方基礎(chǔ)上改良的外用敷臍復(fù)方制劑。

本研究中以消痰利水凝膠敷臍，以熨燙貼固定，利用熨燙貼的發(fā)熱效應(yīng)促進(jìn)藥物的局部吸收，臨床觀察表明消痰利水凝膠敷臍聯(lián)合順鉑腹腔灌注有效提高了總有效率，且明顯延長(zhǎng)了無(wú)穿刺存活期和穿刺間隔時(shí)間，提示消痰利水凝膠明顯延緩了胃癌腹水增長(zhǎng)速度。2組中位生存期差異未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮可能與消痰利水凝膠使用時(shí)間較短有關(guān)，若在后期每次穿刺放液后或持續(xù)使用消痰利水凝膠外敷是否可使患者生存時(shí)間獲益需要進(jìn)一步臨床觀察。在生存質(zhì)量上，消痰利水凝膠明顯提高了順鉑腹腔灌注患者的卡氏評(píng)分，改善腹水特異性不適癥狀，包括活動(dòng)性下降、腹痛、腹脹、飽腹感和尿頻等，提示消痰利水凝膠在延緩腹水增長(zhǎng)速度的同時(shí)也對(duì)患者生存質(zhì)量具有改善作用，可明顯減輕腹水或腹腔化療引起的不適癥狀。在安全性方面，消痰利水凝膠造成的皮膚反應(yīng)比例較低，且程度不高，不影響治療的繼續(xù)進(jìn)行。

總之，采用消痰利水凝膠聯(lián)合順鉑腹腔灌注化療治療胃癌腹水療效顯著，可有效減緩腹水增長(zhǎng)速度，改善患者生存質(zhì)量。

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