睪酮聯合血府逐瘀片對中老年男性代謝綜合征患者血管內皮與勃起功能的影響

蔣 毅 易正金 王 勇 梁 華 王 平 曾祥文 張蜀武

(攀鋼集團總醫院，四川 攀枝花 617023)

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睪酮聯合血府逐瘀片對中老年男性代謝綜合征患者血管內皮與勃起功能的影響

蔣 毅 易正金 王 勇 梁 華 王 平 曾祥文 張蜀武1

(攀鋼集團總醫院，四川 攀枝花 617023)

目的 觀察睪酮聯合血府逐瘀片對中老年男性代謝綜合征(MS)患者血管內皮與勃起功能的影響。方法 86例MS伴勃起功能障礙(ED)患者隨機分為研究組(45例，采用十一酸睪酮膠丸聯合血府逐瘀片治療)、對照組(41例，單用十一酸睪酮膠丸治療)，6個月后觀察兩組治療前后ED病情分級與IIEF-5評分、血清超敏C反應蛋白(hs-CRP)、一氧化氮(NO)、內皮素(ET)-1水平、血液流變學、性激素與主要糖脂代謝指標的變化情況以及治療對血尿常規、前列腺特異性抗原(PSA)、國際前列腺癥狀評分(IPSS)、肝腎功能的影響作用。結果 治療后研究組與對照組IIEF-5評分、ED分級、血清NO、總睪酮(TT)、游離睪酮(FT)、睪酮分泌指數(TSI)、性激素結合球蛋白(SHBG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，血液流變學均不同程度的改善、而甘油三酯(TG)、空腹血糖(FBG)、空腹胰島素(Fins)、ET-1均不同程度降低(P<0.001或P<0.05)，研究組療效顯著優于對照組(P<0.001)。結論 睪酮聯合血府逐瘀片治療MS合并ED能明顯改善患者TT與FT水平、改善血管內皮功能與勃起功能、改善糖脂代謝降低胰島素抵抗，減輕患者的慢性炎癥狀態,未見明顯的補充睪酮治療的副作用。

代謝綜合征；血管內皮功能；勃起功能障礙；睪酮；血府逐瘀片

由于飲食結構改變，代謝綜合征(MS)呈逐年增長的趨勢并引起廣泛的血管內皮細胞損傷，研究表明與雄激素缺乏密切相關，其主要并發癥之一為勃起功能障礙(ED)〔1，2〕，活血化瘀中藥具有調節脂代謝、改善血管內皮功能、抗炎性因子等作用〔3〕，為此我們開展了睪酮聯合血府逐瘀片治療中老年男性MS患者并發ED的臨床應用研究，取得較為滿意的臨床效果。

1 材料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年2月至2013年2月在我院泌尿男科門診就診的86例43～64歲持續發病6個月以上的ED患者且具有MS特征，血清總睪酮(TT)水平<11.50 nmol/L，性激素結合球蛋白(SHBG)<14.50 nmol/L〔4〕，隨機分為十一酸睪酮膠丸聯合血府逐瘀片組(研究組)：45例，平均年齡(53.41±10.30)歲；十一酸睪酮膠丸組(對照組)：41例，平均年齡(54.12±10.23)歲，兩組年齡、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、體重指數(BMI)、腰圍(WC)等均無顯著差異(P>0.05)，均自愿參與實驗，并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 ①IIEF-5評分〔4〕：病程6個月以上,主要通過勃起功能(1～5分和15)、性交滿意度(6～8分)、達到性高潮能力(9～10分)、性欲(11～12分)、總體滿意度(13～14分)評價男性性功能；其中勃起功能按勃起自信度、插入能力、維持勃起能力、完成性交能力及性滿意度共5項評價勃起功能，每項0～5分，總分25分，≥25分以上為正常；根據IIEF中勃起功能評分分為輕度ED(17～25分)、中度ED(11～16分)、重度ED(6～10分)。②按中華醫學會糖尿病學分會代謝綜合征研究協作組推薦的MS診斷標準〔5〕: 中國男性腰圍≥90 cm,同時合并以下4項中的任意2項：甘油三酯(TG)水平升高(>1.7 mmol/L)或已接受相應治療、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平降低(<0.9 mmol/L)或已接受相應治療、血壓升高:SBP≥130 mmHg或DBP≥85.5 mmHg,或已接受相應治療或此前已診斷高血壓、空腹血糖(FBG)升高(≥5.6 mmol/L)。③性激素水平：按中華男科學分會推薦的TT≤11.5 nmol/L、睪酮分泌指數(TSI)≤2.8 nmol/IU、游離睪酮(FT)≤0.3 nmol/L,SHBG<14.5 nmol/L(我院SHBG的正常參考值14.5～48.4 nmol/L)。④中醫證型診斷標準：所有納入病例均須符合痰瘀阻絡的辨證證型診斷標準〔6〕。

1.2.2 排除標準 BMI<25 kg/m2者；生殖系統的骨折外傷、手術(包括神經損傷)與遺傳性畸形引起的ED、重度神經系統及精神心理疾患、服用抗精神病類藥物與H2受體拮抗劑、進行性發展性腫瘤及放化療期間，包括前列腺癌或者前列腺特異性抗原(PSA)升高(PSA>3 μg/L或6個月內上升>0.75 μg/L)，乳腺癌患者或合并泌乳素瘤或者泌乳素異常增高者、良性前列腺增生伴有嚴重下尿路梗阻患者、紅細胞增多癥患者、嚴重睡眠呼吸暫停綜合征患者、有重度慢性心肝腎等疾病者或有其他明顯的雄激素補充治療禁忌證。

1.3 治療方法 研究組予十一酸睪酮膠丸(安特爾，Catalent France BeinheimS.A.),80 mg次，2次/d,1個月后減量為40 mg次，2次/d，聯合血府逐瘀片(濰坊中獅制藥有限公司,組成:桃仁、紅花、當歸、赤芍、生地、川芎、枳殼、桔梗、柴胡、牛膝、甘草),每次6粒,2次/d。對照組給予十一酸睪酮膠丸(用藥方法同上)，兩組療程均為6個月。同時建議兩組所有參試患者治療觀察期間每周適當參加體育運動,合理調節飲食結構。

1.4 觀察指標 ①體格檢查:清晨空腹測身高、體重、WC并計算BMI，安靜休息30 min后測量血壓,取兩次平均值。②IIEF-5評分。③采用血流變儀賽科希德SA-7000測定血液流變學指標，超敏C反應蛋白(hs-CRP)測定采用艾瑞德快速免疫分析儀測定hs-CRP。④血管內皮功能測定：采用放射免疫法測血漿內皮素(ET)-1的含量,試劑盒購自北京北方生物技術研究所;NO采用硝酸還原酶法檢測，試劑盒購自南京建成生物工程研究所。⑤性激素、空腹胰島素(Fins)水平與PSA測定：羅氏E601電化學發光儀法測定SHBG、LH、TT、FLns、總前列腺特異性抗原(tPSA)、游離前列腺特異性抗原(fPSA)；計算TSI;根據Vermeulen公式計算FT〔7〕。⑥主要糖脂代謝指標測定日立7600全自動生化儀測定糖脂代謝指標:TG、HDL-C、FBG；SA-7000血流變測試儀測定全血黏度、血漿黏度；⑦用藥安全性的監測：治療期間定期觀察血fPSA、tPSA、IPSS、血常規及尿常規、肝腎功能。受試者前1 d免食動物內臟與高脂飲食,禁食12 h,禁欲,次日晨8～9點空腹靜息后采取靜脈血測定。

1.5 統計學方法 應用SPSS13.0軟件進行t檢驗，秩和檢驗。

2 結 果

2.1 兩組患者治療前后血清hs-CRP與血管內皮功能比較 治療后兩組治療后血清NO有明顯升高，血清hs-CRP與ET-1則有不同程度降低(P<0.001或P<0.05)，研究組與對照組比較有極顯著差異(P<0.001)，見表1。

表1 兩組患者治療前后hs-CRP與血管內皮功能比較比較±s)

與治療前比較：1)P<0.001，2)P<0.05；與對照組治療后比較：3)P<0.001，下表同

2.2 兩組患者治療前后血液流變學指標比較 兩組患者治療后全血低切還原黏度、全血高切還原黏度、毛細管血漿黏度均不同程度改善(P<0.001或P<0.05)，研究組與對照組比較有極顯著差異(P<0.001)，見表2。

表2 兩組患者治療前后血液流變學指標比較

2.3 兩組患者治療前后勃起功能比較 兩組患者治療后插入能力等評分項目、IIEF-5總評分及對勃起嚴重程度分級均有不同程度的改善(P<0.001或P<0.05)，且治療后研究組與對照組比較有極顯著差異(P<0.001)，見表3，表4。

2.4 兩組患者治療前后性腺軸與糖脂代謝指標比較 研究組治療后TT、FT、TSI、SHBG、HDL-C具有不同程度的改善，而TG、Fins、FBG則具有不同程度的降低(P<0.001或P<0.05)，治療后研究組與對照組比較有顯著差異(P<0.001)，見表5。

表3 兩組患者治療前后IEF-5評分比較(分,

表4 兩組患者治療前后對勃起嚴重程度改善情況〔n(%)〕

表5 兩組患者治療前后性腺軸與糖脂代謝改善情況

2.5 用藥安全性的觀察 兩組患者治療后血PSA、IPSS、血尿常規、肝腎功能等未見顯著差異，未發現有明顯的肝腎功能損害、紅細胞增多癥、呼吸暫停等癥狀。

3 討 論

本研究結果提示MS并發ED具有如下典型病理特點：①睪丸分泌功能異常，TT、FT水平低下；TSI、SHBG水平低下而糖脂代謝指標升高與國內相關報道相近〔2〕。②hs-CRP升高提示MS時機體處于慢性炎癥狀態 ，它是組織損傷或感染時產生的炎癥因子,直接參與動脈粥樣硬化的發生發展,也是心血管疾病準確有效的標志物和重要的危險因子〔8〕。③血液流變學異常，血清NO與ET-1表達異常提示機體血管內皮細胞與功能的損害。MS是多種代謝產物異常聚集的癥候群，在男性增齡因素的基礎上肥胖及多種代謝成分的異常聚集介導了睪酮水平異常與糖脂代謝的相關性〔1〕；MS患者體內持續存在的高FBG、Fins血癥、雄激素向雌激素轉化的芳香化作用增加等因素減弱了促黃體生成素釋放激素(GnRH)/LH對睪丸Leydig細胞的作用，抑制了睪酮的合成; 增多的脂肪細胞所產生的腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-1等脂肪細胞因子抑制膽固醇側鏈裂解、在轉錄水平抑制Leydig細胞的睪酮生成〔1，4〕。MS時機體血液流變學改變，廣泛的血管內皮損傷,形成早期動脈粥樣硬化與微血管慢性進展性炎癥改變；機體的慢性炎癥狀態直接導致其對胰島素的敏感性下降，腎上腺素升高，造成廣泛的微動脈收縮與血管內皮功能損害，微血栓與動脈粥樣硬化，在造成Leydig細胞凋亡增加，雄激素合成減少的同時，雄激素持續性缺乏所引起的陰莖勃起組織微結構的改變與微血管病變構成了ED發生的重要病理基礎，即雄激素缺乏導致陰莖海綿體平滑肌含量(SMC)，超微結構發生改變，海綿體細胞外基質(ECM)增多,SMC/ECM比值降低，白膜下脂肪細胞沉積；全身及陰莖微血管損害而致靜脈閉鎖不全而出現的微小靜脈漏；持續的雄激素缺乏造成陰莖勃起的重要分子機制之一NO-cGMP信號通路中一氧化氮合酶(NOS)的表達與活性的下調而RhoA/Rho激酶增加，NO-cGMP介導的動脈阻力血管平滑肌及小梁平滑肌的舒張在陰莖勃起機制中起核心作用〔9，10〕。

本研究結果提示補充生理劑量的雄激素以及聯合血府逐瘀片治療MS并發ED有如下作用特點：明顯改善糖脂代謝降低胰島素抵抗，增強Leydig細胞的分泌能力，提高TT、TSI、FT；改善患者血流動力學、微循環與血管內皮功能，減輕機體的慢性炎癥特點；修陰莖勃起組織的超微結構與血管內皮功能，上調NO的表達從而改善勃起功能。可能的作用機制在于通過炎癥的修復增加了機體對胰島素的敏感性持續改善糖脂代謝增加胰島素的敏感性，降低MS時機體高表達的TNF-α、IL-6等脂肪細胞因子，從而減輕對性腺軸的抑制作用，促進Leydig細胞分泌睪酮，提升TT、FT水平〔8〕；減輕雄激素向PGE2轉化的芳香化作用；上調脂肪前體細胞β腎上腺素能受體與雄激素受體數量，通過存在于脂肪細胞的雄激素受體促進脂肪組織的代謝，增加脂蛋白酯酶的活性，抑制TG、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)吸收，促進其轉化與水解，為HDL-C合成提供前體；促使乳糜微粒和極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL)水解，最終促成HDL-C升高與TG降低；十一酸睪酮聯合血府逐瘀片加強了降血脂作用，改善血液流變學與血管內皮功能，而改善Leydig細胞的血供，持續促進睪酮的分泌，有助于陰莖超微結構的持續改進，使NO/NOS表達上調下調RhoA/Rho激酶水平〔10〕。

MS多種代謝產物的異常聚集特點歸屬中醫“肥胖” 、“消渴”等疾病的范疇，核心病機為瘀血痰濁內阻，郁熱內存〔6〕。出自清代醫家王清任的古方血府逐瘀片由桃紅四物湯合四逆散加桔梗、牛膝而成。方中桃紅四物湯活血養血，去瘀生新;四逆散疏肝和脾，解郁透熱，脾旺則能正常運化水谷精微減少痰濁產生；桔梗能破血,消積聚，調節氣機；牛膝祛瘀通血脈，為活血要藥；諸藥合用行血分瘀滯，去瘀生新化痰濁。本研究中血府逐瘀片具有如下獨特作用：直接降血脂的作用與十一酸睪酮共同改善患者的脂代謝；改善血液流變學與微循環，改善血管內皮功能。藥理學研究表明血府逐瘀湯能減少造模動物的血管內皮細胞間黏附分子(ICAM)-1、血管細胞黏附分子(VCAM)-1、血小板-內皮黏附分子(PEAM)-1、ET的表達；桔梗枳殼能夠顯著提高造模動物機體組織的cGMP,顯著提高NO/eNOS的表達,因而具有PDE-5抑制劑樣作用；如上所述血府逐瘀片改善機體全身的微循環，消除或減輕微動脈的微血栓而改善睪丸間質細胞供血，增加Leydig細胞的分泌功能；改善中樞血供，修復腦神經細胞，從而改善性腺軸功能與勃起功能〔11～13〕。

十一酸睪酮聯合血府逐瘀片的作用機制體現了從MS并發ED的發病本質與發病的基本要素出發，即改善患者內分泌(性腺軸與糖脂代謝)與血管內皮功能，標本兼治，為這一類疾病的治療做了有效的探討，有待進一步研究完善。 十一酸睪酮膠丸口服后從腸道淋巴結吸收，經胸導管進入體循環，避免了肝臟的首過效應的肝臟毒性，可以有效維持血清雄激素的生理水平。本研究表明持續補充雄激素治療后未見血清PSA、血尿常規、未見明顯的肝腎功能損害，說明雄激素治療的安全性。

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〔2015-05-01修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢園)

易正金(1968-)，男，主任醫師，主要從事中西醫結合泌尿外科學研究。

張蜀武(1940-)，男，教授，博士生導師，主要從事中西醫結合泌尿男科學研究。

蔣 毅(1964-),男,博士，主任醫師,主要從事中西醫結合男科學基礎與臨床研究。

R698；R977.1

A

1005-9202(2016)21-5291-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.21.034

1 成都中醫藥大學第一附屬醫院