中國美金剛聯用多奈哌齊治療阿爾茨海默病療效的Meta分析

杜愛玲 陳雷音 楊世昌

(新鄉醫學院第二附屬醫院，河南 新鄉 453002)

?

中國美金剛聯用多奈哌齊治療阿爾茨海默病療效的Meta分析

杜愛玲 陳雷音 楊世昌

(新鄉醫學院第二附屬醫院，河南 新鄉 453002)

目的 系統分析美金剛聯用多奈哌齊與單用多奈哌齊治療阿爾茨海默病(AD)療效。方法 通過計算機檢索中國期刊全文數據庫(CNKI)、維普中文科技期刊全文數據庫和萬方數據資源數據庫中美金剛聯用多奈哌齊治療AD為研究組，以多奈哌齊治療AD為對照組文獻，檢索截止時間是2014年8月31日。按照納入與排除標準篩選文獻，提取資料和評價。采用R3.0.2軟件進行Meta分析。結果 共納入符合條件文獻6篇，以簡易精神狀態量表(MMSE)評估總分的5篇文獻中，研究組樣本量136例，對照組135例。MMSE評估總分的標準均數差MD=3.82，95%CI(-1.68～9.32)；在日常生活能力(ADL)量表評估總分的6篇文獻中，研究組樣本量為176例，對照組175例。ADL評估總分標準均數差MD=-0.49，95%CI(-1.61～0.63)；在AD評定量表的認知分量表(ADAS-Cog)評估總分的3篇文獻中，研究組樣本量為74例，對照組73例，ADAS-Cog評估總分的MD=-3.2，95%CI(-7.43～1.03)；在神經精神科問卷(NPI)評估總分的3篇文獻中，研究組樣本量為74例，對照組73例，NPI評估總分的MD=-5.73，95%CI(-7.39～-4.08)。結論 美金剛聯用多奈哌齊與單用多奈哌齊治療AD在智力狀態、認知、ADL等方面的改善并不明顯，但在改善精神行為異常方面存在明顯優勢。

多奈哌齊；美金剛；阿爾茨海默病；治療；Meta分析

阿爾茨海默病(AD)的病因及發病機制未明，目前尚無特效療法，膽堿酯酶抑制劑(多奈哌齊等)〔1〕和鹽酸美金剛被批準用于治療AD〔2〕。研究顯示，美金剛同安慰劑相比可以改善AD患者的總體功能、認知功能、日常生活能力及精神行為癥狀〔3〕，但亦有對美金剛治療額顳葉癡呆的有效性存在爭議〔4〕。盡管醫藥人員在AD治療方面做了大量的研究〔5〕，但是如何進一步延緩疾病惡化的速度、改善和提高患者的治療效果及生活質量，成為醫務工作者亟待解決的重要焦點問題之一。本研究針對美金剛聯用多奈哌齊與多奈哌齊單一治療AD的療效進行Meta分析，以期為制定AD的治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：①隨機對照臨床研究；②有明確的診斷標準，符合美國神經病學、語言障礙和卒中-老年性癡呆和相關疾病學會(NNINCDS-ADRDA)“很可能AD”診斷標準〔6〕或《精神障礙診斷和統計手冊》第4版修訂版(DSM-Ⅳ-TR)AD診斷標準〔7，8〕；③干預措施分別為：美金剛聯用多奈哌齊治療AD為研究組，多奈哌齊單藥治療AD為對照組；④研究報告給出兩組研究對象描述資料及干預方案；⑤有量化的效果評價及相應的統計指標，評估指標結果完整，給出均數和標準差。排除標準：①信息不完整、不清晰或出現錯誤；②對來自同一研究的兩個研究，僅選擇質量好或信息全的一個研究，排除另一個；③檢索到同一資料會議論文和期刊論文，以期刊資料為準；④文獻質量評價等級較差者(采用Jadad質量評分)；⑤采用非公認效果評價指標的量表者。

1.2 檢索策略及文獻篩選 通過檢索中國期刊全文數據庫(CNKI)、維普中文科技期刊全文數據庫(VIP)和萬方數據資源數據庫(WanFang Data)，并手工檢索補充檢索納入研究的參考文獻等。在全文中搜索(“美金剛”和“老年癡呆”或“阿爾茨海默病”)和(“多奈哌齊”和“老年癡呆”或“阿爾茨海默病”)檢索共計687篇。人工過濾上述檢索到的文章，通過閱讀文獻標題和摘要進行初篩，再對初篩的文獻閱讀全文進行二次篩選，最終根據選擇標準決定文獻是否被納入，整個過程由兩名研究者獨立完成，遇到異議的文獻通過第三位研究者獨立分析，決定是否納入。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

1.3 質量評價 本研究依據Jadad量表評價文獻質量〔9〕，評價指標包括：隨機、盲法、失訪/退出；具體內容及計分：未隨機/不清楚/假隨機計0分；提及“隨機”但未描述具體的隨機方法計1分；采用“隨機”并描述了正確的隨機方法計2分；未實行雙盲/假雙盲計0分；提及“雙盲”但未描述具體的隨機方法計1分；采用“雙盲”并描述了正確的施盲方法計2，未提及失訪/退出計 0分；對退出/失訪例數和理由進行了詳細的描述計1分。就文獻質量評分評價而言，1～3分視為低質量，4～7分視為高質量〔10〕。

1.5 統計學方法 采用R3.0.2軟件進行Meta 分析。計量資料采用標準化均數差(SMD)或加權標準差(WMD)及其95%CI為治療效果統計量。先進性異質性檢驗，當各研究間有統計學同質性(P>0.05，I2≤50%)時，采用固定效應模型進行Meta分析；如各研究間存在統計學異質性(P<0.05，I2>50%)，采用隨機效應模型〔11〕。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果及納入研究的基本特征 見表1。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 MMSE評估總分 共納入5個研究〔12～15,16〕，在以MMSE評估總分的5篇文獻中，研究組樣本量136例，對照組為135例。MMSE評估總分的標準均數差MD=3.82，95%CI(-1.68～9.32)，說明美金剛聯用多奈哌齊和單用多奈哌齊治療后MMSE評估對比無差異。圖2顯示MD的95%CI橫線與無效線相交。

2.2.2 ADL評估總分 共納入6個研究〔12～17〕，在ADL評估總分的6篇文獻中，研究組樣本量為176例，對照組為175例。ADL評估總分標準均數差MD=-0.49，95%CI(-1.61～0.63)，說明美金剛聯用多奈哌齊和單用多奈哌齊治療后ADL評估總分對比無差異。圖3顯示MD的95%CI橫線與無效線相交。

表1 納入研究文獻概括性描述表

DSM-Ⅳ-R：美國精神病學會《精神障礙診斷與統計手冊》修訂第四版；NINCDS-ADRDA：美國神經病學、語言障礙和腦卒中-老年性癡呆和相關疾病學會；MMSE：簡易精神狀態量表；ADAS-Cog：AD評定量表的認知分量表；ADL：日常生活能力量表；NPI：神經精神科問卷；CGI：臨床總體印象量表

圖2 美金剛聯用多奈哌齊和單用多奈哌齊治療后MMSE合并Meta分析森林圖

2.2.3 ADAS-Cog評估總分 共納入3個研究〔12,14,16〕，在ADAS-Cog評估總分的3篇文獻中，研究組樣本量為74例，對照組73例，ADAS-Cog評估總分的MD=-3.2，95%CI(-7.43～1.03)，說明美金剛聯用多奈哌齊和單用多奈哌齊治療后ADAS-Cog評估總分對比無差異。圖4顯示MD的95%CI橫線與無效線相交。

2.2.4 NPI評估總分 共納入3個研究〔12,14,16〕，在NPI評估總分的3篇文獻中，研究組樣本量為74例，對照組為73例，NPI評估總分的MD=-5.73，95%CI(-7.39～-4.08)，說明美金剛聯用多奈哌齊治療較單用多奈哌齊治療后NPI總分為低，且存在差異。圖5顯示MD的95%CI橫線在無效線的左側。

2.2.5 偏倚分析 漏斗圖主要識別、分析文獻是否存在發表偏倚或其他偏倚的呈現形式。本研究鑒于療效結果評價中ADL評估的文獻最多，因此以此評價結果呈現金剛聯用多奈哌齊治療和單用多奈哌齊治療Meta分析的漏斗圖。見圖6。

圖3 美金剛聯用多奈哌齊和單用多奈哌齊治療后ADL合并Meta分析森林圖

圖4 美金剛聯用多奈哌齊和單用多奈哌齊治療后ADAS-Cog合并Meta分析森林圖

圖5 美金剛聯用多奈哌齊和單用多奈哌齊治療后NPI合并Meta分析森林圖

圖6 美金剛聯用多奈哌齊和單用多奈哌齊治療文獻漏斗圖

3 討 論

AD目前尚沒有藥物可以逆轉老年性癡呆的病程，該病的致殘率高、病程長、治療難度大。美金剛是非競爭性N-甲基-D-天冬氨酸特異性受體拮抗劑，能夠降低谷氨酸興奮毒性，發揮治療AD的作用〔18〕。多奈哌齊是一種膽堿酯酶抑制劑，是臨床經典的治療AD的藥物〔19〕。AD主要表現認知功能下降、精神癥狀、行為障礙、日常生活能力的逐漸下降，常采用MMSE、ADAS-Cog判定患者的認知功能；ADL量表判定患者日常生活的能力；NPI評價精神行為癥狀，同時用于臨床治療效果的評估。有研究顯示，AD患者在單一服用多奈哌齊的治療方案中加入美金剛，逐漸增量至10 mg/d，維持治療12 w，患者的認知功能、情感明顯改善〔20〕，但也有相關研究存在分歧〔4〕。本研究通過對國內美金剛聯用多奈哌齊和單用多奈哌齊治療AD的療效進行Meta分析，保證了相關文獻的檢索、納入標準、排除標準以及分析過程的系統性和科學性，有利于對治療AD效果準確性的把握。

本研究MMSE檢查項目為療效評估，其內容包括時間、地點定向力、計算力、注意力、瞬時記憶、短時記憶、語言和結構等認知功能，評分范圍為0～30分，評估的分數越高，表明認知功能越好。本文結果說明美金剛聯用多奈哌齊和單用多奈哌齊治療后MMSE評估對比無差異，提示AD是一種大腦原發性退行性變性疾病，臨床治療主要是延緩疾病的加重速度。

本文結果顯示美金剛聯用多奈哌齊和單用多奈哌齊治療后ADL評估總分對比無差異，提示聯合用藥組的ADL分值低于單一多奈哌齊治療組，病情有改善的趨勢。

本研究以ADAS-Cog評定為療效評估方面，主要包括記憶、注意、語言、定向，視空間、理解和操作能力等12個項目，可評估認知功能障礙的嚴重程度，評分標準為0～75分，分數越低說明認知功能越好。本文結果顯示美金剛聯用多奈哌齊和單用多奈哌齊治療后ADAS-Cog評估總分對比無差異。本結果與既往研究〔21〕的結論相吻合。

老年期癡呆患者70%～90%在其疾病的一定時期內會出現精神行為癥狀，疾病中晚期更常見，嚴重影響患者的生活質量，增加家庭和照料者負擔〔22〕。本研究以NPI評價精神行為癥狀，包括精神病理性癥狀、夜間行為異常及飲食異常等、病情嚴重程度及頻率評分，該量表還要求評定照料者的心理痛苦，分數越低說明改善越好。本文結果說明美金剛聯用多奈哌齊較單用多奈哌齊治療后NPI總分為低，說明聯合治療較單一用藥在改善精神行為異常方面存在明顯優勢。漏斗圖主要識別、分析文獻是否存在發表偏倚或其他偏倚的呈現形式。本文漏斗圖可以看出，本次研究文章仍存在一定的偏倚，提示可能存在：①發表偏倚，陰性結果的試驗可能未發表；②也可能與部分試驗樣本量偏小等有關。因此本系統評價存在發表偏倚的可能較大，結論推廣受到一定程度的限制，尚需更多高質量的隨機雙盲試驗加以證實。本次Meta分析的局限性包括：①納入文獻中有部分質量不高，在納入的6個研究中，有3篇文獻僅提出隨機，但未具體描述隨機化方法，大部分試驗也未對隨機分配方案進行隱藏，這可能會導致試驗的選擇性偏倚。②納入研究樣本量均不大，最多的一項研究僅43例，在系統分析的過程中，經合并后的兩組的樣本量僅74 vs 73例，也這影響了該系統評價的質量，使該系統評價的推廣性受到一定限制。

綜上所述，本系統評價結果顯示，在治療AD方面，美金剛聯用多奈哌齊與單用多奈哌齊治療在智力狀態、認知等方面有改善的趨勢，但改善并不明顯，鑒于本系統評價合并后的兩組的樣本量(176 vs 175；74 vs 73)，故其治療療效尚有待大樣本，多中心，隨機，雙盲(或多盲)的高質量研究進一步驗證；美金剛聯用多奈哌齊在精神行為異常方面改善存在明顯優勢，值得推廣。

1 汪春運.美國官方批準的阿爾茨海默病藥物治療〔J〕.國外醫學(老年醫學分冊),2009;30(2):52-6.

2 劉 靖,王 林.美金剛在美國獲準用于治療阿爾茨海默病〔J〕.國外醫學(藥學分冊),2004;31(2)：127-8.

3 張 煒,王 濤,孫圣剛,等.美金剛胺治療中重度阿爾茨海默病的Meta分析〔J〕.中華老年醫學雜志,2009;28(12):1033-8.

4 樊東升.美金剛治療額顳葉癡呆的有效性存爭議:一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究的結果解讀〔J〕.中華醫學信息導報,2013;28(5):10.

5 李夢秋,張文武,陳 濤,等.阿爾茨海默病藥物治療臨床證據評價〔J〕.中國現代神經疾病雜志,2014;14(3):192-7.

6 MeKhana G,Drachman D,Folstein M,etal.Clinical diagnosis of Alzheimer'B disease：report of the NINCDS.ADRDA work group under the auspices of department of health and human services task force on Alzheimer's disease〔J〕.Neurology,1984;34：939-44.

7 美國精神科學會編，龐天鑒，譯.DSM-Ⅳ分類與診斷標準〔M〕.楊森文庫-精神醫學分冊(增刊),2001:68-75.

8 American Psychiatric Association.Diagnostic and statistical manual of mend disorders〔M〕.4 th ed.Washington:American Psychiatric Association,1994:147-54.

9 曾憲濤,黃 偉,沈 可.Meta分析系列之十一：隨機化的評價〔J〕.中國循證心血管醫學雜志,2013;5(2):101-3.

10 曾憲濤，包翠萍，曹世義,等.Meta分析系列之三：隨機對照試驗的質量評價工具〔J〕.中國循證心血管醫學雜志,2012;4(3):183-5.

11 吳泰相,劉關鍵,李 靜.影響系統評價質量的主要因素淺析〔J〕.中國循證醫學雜志,2005；5(1):51-8.

12 馮榮芳，王建華，呂佩源，等.小劑量多奈哌齊聯合美金剛治療老年性癡呆的療效及安全性〔J〕.腦與神經疾病雜志,2010;18(6):425-8.

13 李改麗,汪丙昂,王 建,等.安理申聯合美金剛治療老年性癡呆的療效〔J〕.中國老年學雜志,2011;31(15):2968-9.

14 鄭一波,余晶波.美金剛聯合多奈哌齊治療高齡阿爾茨海默病的療效及安全性〔J〕.現代實用醫學,2011;23(4):415-6.

15 許 檳,王梅平.美金剛聯合多奈哌齊在中重度阿爾茨海默病中的應用研究〔J〕.醫藥前沿, 2012;2(29):207.

16 糜 屈,第五永長. 鹽酸美金剛聯合多奈哌齊治療中、重度阿爾茨海默病的臨床研究〔J〕.中國現代醫生, 2014;52(18):42-4.

17 楊 華,郭忠偉,李 霞,等.鹽酸美金剛聯合鹽酸多奈哌齊對中重度阿爾茨海默病患者精神行為癥狀的療效觀察〔J〕.浙江醫學, 2013;35(7):553-6.

18 彭 濤.美金剛用于治療阿爾茨海默病〔J〕.國外醫學(藥學分冊), 2002;29(4):250.

19 喻東山.阿爾茨海默病藥物治療新進展〔J〕.臨床合理用藥雜志, 2011;4(21):2-4.

20 顧 培,曹 江.美金剛的臨床應用現狀及進展〔J〕.天津藥學,2012;24(3):71-5.

21 曹雯煒,張 麗,鐘根龍,等.美國癡呆最新藥物治療臨床操作指南〔J〕.中國卒中雜志, 2008;3(6):423-9.

22 劉 艷,高 勵,趙曉玲,等.老年期癡呆的精神行為癥狀及美金剛的臨床療效研究〔J〕.中華老年心腦血管病雜志,2011;13(4):306-9.

〔2015-04-26修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢園)

楊世昌(1973-)，男，主任醫師，博士，碩士生導師，主要從事腦器質性精神障礙及循證醫學研究

杜愛玲(1978-)，女，副教授，碩士，主要從事老年神經病學及循證醫學研究。

R781.4

A

1005-9202(2016)21-5413-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.21.092