右美托咪定神經保護作用及其機制研究進展

王龍梓

(山東淄博職業學院護理學院，山東 淄博 255314)

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右美托咪定神經保護作用及其機制研究進展

王龍梓

(山東淄博職業學院護理學院，山東 淄博 255314)

右美托咪定；神經保護；神經毒性；細胞凋亡；腦源性神經生長因子(BDNF)

右美托咪定(DEX)等由于良好的鎮靜作用受到學者的廣泛關注。DEX對α2受體選擇性激動作用強，具有良好的鎮靜、鎮痛、阻滯交感神經作用以抑制應激反應，安全性好，作為麻醉輔助藥已廣泛應用于臨床麻醉和重癥監護〔1〕。近年來大量研究顯示DEX可通過抗氧化、抗感染、抑制細胞凋亡、促進神經發生、影響細胞信號傳導通路等多種機制產生神經保護作用，本文綜述近年來DEX神經保護作用及其機制進展。

1 DEX對神經損傷模型的保護作用及其機制

1.1 DEX保護腦損傷作用及其機制 大鼠腦缺血再灌注損傷模型是目前常用的研究藥物神經保護作用的動物模型。DEX可保護大鼠腦缺血損傷，改善腦缺血大鼠神經功能，DEX聯合低溫可加強DEX的腦缺血保護作用，而聯合七氟烷則不能加強DEX的腦保護作用。Sato等〔2〕發現局灶性腦缺血損傷大鼠應用DEX預處理后缺血損傷的神經功能得到明顯改善，缺血海馬CA1區神經元存活增加，DEX聯合低溫后可加強上述作用。秦漢等〔3〕研究亦顯示，DEX聯合淺低溫預處理可明顯改善大鼠腦缺血術后認知功能，減小腦梗死體積，抑制腫瘤壞死因子(TNF)α、白細胞介素(IL)-6等炎性因子的產生，優于DEX或低溫單獨應用產生的效果。吸入全身麻醉藥七氟烷具有神經保護作用，Jeon等〔4〕考察了聯合應用DEX預處理和七氟烷后處理對短暫性大鼠全腦缺血的保護作用。結果顯示聯合應用DEX預處理和七氟烷后處理與單獨應用DEX或七氟烷相比，各項檢測指標無明顯差別。提示七氟烷和DEX聯合應用不增加神經保護作用。不同給藥途徑對腦損傷的保護作用也不同。Kose等〔5〕通過頸總動脈閉塞和失血性低血壓建立大鼠腦缺血損傷模型，靜脈給予DEX明顯降低腦組織脂質過氧化物(LPO)水平和血漿LPO水平，增加神經元細胞存活數量，降低平均動脈壓和血漿葡萄糖濃度。而小腦延髓池注射同等劑量的DEX則無上述腦保護作用。

包括上述研究在內的大量研究表明，抗感染和抗氧化是DEX保護神經損傷的作用機制，而抑制細胞凋亡、促進神經發生等也是DEX腦保護作用的重要機制〔3～7〕。Eser等〔6〕建立短暫性全腦缺血再灌注損傷模型，繼之給予DEX輸注2 h，發現DEX可降低腦缺血再灌注損傷導致的過氧化物丙二醛(MDA)和一氧化氮(NO)水平的升高，可升高抗氧化酶超氧化物歧化酶(SOD)和過氧化氫酶(CAT)的活性，降低炎性因子TNF-α水平，降低腦神經元細胞凋亡。Jeon等〔4〕發現DEX預處理保護大鼠腦缺血損傷，增加大鼠缺血海馬CA1區細胞存活率，減少凋亡細胞，減少促凋亡蛋白Bax的表達，增加抗凋亡蛋白Bcl-2的表達。Hwang等〔7〕制備大鼠腦出血模型，1 d后腹腔注射DEX，4 d后檢測結果顯示:腦出血損傷短期空間記憶，促進海馬神經細胞凋亡，抑制海馬腦源性神經生長因子(BDNF)及其受體酪氨酸激酶(TrkB)的表達，DEX治療逆轉上述作用。結果提示DEX可抑制神經元死亡，促進神經元再生，從而改善神經功能，維持腦卒中患者的記憶。

近年來發現，DEX的神經保護作用與影響細胞信號通路有關。Zhu等〔8〕發現DEX應用于腦缺血再灌注損傷大鼠模型，明顯降低神經功能缺損，減輕腦梗死體積和腦水腫，明顯降低海馬CA1區和大腦皮質神經元死亡。應用胞內磷脂酰肌醇激酶(PI3K)抑制劑 LY294002 和甲乙酮(MEK)抑制劑(絲裂原活化抑制劑) U0126可抑制DEX誘導的缺血海馬CA1區和大腦皮質神經元存活。研究同時發現，DEX活化PI3K/Akt信號轉導通路和細胞外信號調節激酶(ERK)1/2信號通路，促進糖原合成酶激酶(GSK)-3β磷酸化，誘導的缺血區腦組織p-Akt 和 p-ERK1/2表達，誘導的缺血區腦組織p-GSK-3β的上調，而PI3K抑制劑 LY294002 和MEK抑制劑 U0126對上述指標有明顯抑制作用。研究提示DEX保護大鼠短暫性局灶性腦缺血再灌注損傷的作用與PI3K/Akt和 ERK1/2途徑的活化，GSK-3β的磷酸化有關。

1.2 DEX保護脊髓損傷及其機制 DEX同樣可保護脊髓缺血再灌注損傷。腹腔注射DEX可通過抑制脂質過氧化，增強內源性抗氧化系統活性保護新西蘭兔外傷性脊髓損傷〔9〕。鞘內注射DEX可通過抗氧化和抗感染作用保護大鼠外傷性脊髓損傷，這與甲潑尼龍對脊髓損傷的保護作用相似〔10〕。Bell等〔11〕將主動脈阻斷5 min制備小鼠脊髓缺血再灌注損傷模型，在損傷前24 h、12 h和30 min給予小鼠25 μg/kg DEX，脊髓損傷6 h后檢測結果顯示，與缺血對照組相比，DEX治療組神經功能明顯改善，脊髓組織細胞結構損傷明顯減輕，環磷酸腺苷(cAMP)應答元件結合蛋白(CREB)、bcl-2和BDNF表達明顯增加。提示DEX可通過上述機制抑制細胞凋亡、促進神經生長，從而改善神經功能，保護脊髓缺血損傷。

1.3 DEX保護神經損傷作用機制的體外實驗研究 DEX可通過多種機制保護體外神經損傷模型。Schoeler等〔12〕研究顯示，不同劑量的DEX可保護外傷性腦損傷體外海馬細胞模型，在1 μmol/L產生最大作用。這種保護作用可部分被同步給予的ERK抑制劑PD98059所抑制。Degos等〔13〕首先進行的體內實驗研究顯示，DEX促進大腦皮質bdnf4、bdnf5基因轉錄和BDNF表達，這種作用可被BDNF抗體或ERK抑制劑PD098059 阻斷；隨后的體外實驗再次證實DEX對BDNF轉錄和表達的促進作用，進一步證實了產生BDNF的細胞為星形細胞，而神經元細胞則不產生BDNF的釋放，PD098059仍然抑制DEX誘導的BDNF釋放。上述研究提示DEX可通過一種ERK依賴途徑增加星形膠質細胞BDNF表達，從而產生神經保護作用。

1.4 DEX神經保護作用的α2受體依賴途徑和非α2受體依賴途徑 Yan等〔14〕研究發現DEX，可能通過激動α2A受體促進體外培養星形膠質細胞分泌膠質細胞原性神經營養因子(GDNF)，且具有時間依賴性和劑量依賴性，這種作用可被α2受體拮抗劑(育亨賓)阻斷，但不能被α1受體阻斷劑哌唑嗪阻斷。DEX誘導GDNF釋放的作用也能被蛋白激酶(PK)C抑制劑Ro-318220和PKCα/β抑制劑Go 6976阻斷，但不能被PKCδ抑制劑rottlerin和 PKCβ抑制劑LY333531阻斷。同時，DEX促進CREB磷酸化，這種作用可被Ro-318220、Go 697 和 ERK抑制劑PD98059阻斷。沉默的環磷腺苷效應元件結合蛋白(CREB)抑制DEX促進GDNF釋放的作用。而且，DEX刺激GDNF釋放作用可對抗糖氧剝奪(OGD)誘導的神經毒性從而挽救神經元細胞。研究提示，α2A 受體激動劑DEX可以活化星形膠質細胞，促進GDNF釋放，保護腦卒中后的神經元，這種作用部分依賴于α2受體途徑，部分依賴于PKCα和CREB的活化。Goyagi等〔15〕制備大鼠前腦缺血再灌注損傷模型，給予DEX聯合利多卡因防治。缺血7 d后檢測結果顯示，DEX聯合利多卡因改善前腦缺血大鼠神經功能，減少海馬CA1區缺血細胞，但不能明顯改變缺血海馬CA1區谷氨酸和去甲腎上腺素濃度。提示非α2受體依賴途徑也是DEX神經保護作用機制。

2 DEX神經保護作用的臨床應用

2.1 DEX對腦血流的影響 全麻下幕上腫瘤切除術患者連續輸注DEX可維持血流動力學穩定，降低芬太尼和七氟烷的需求量，降低顱內壓，改善預后〔16〕。Drummond等〔17〕在應用舒芬太尼和七氟烷全身麻醉的神經血管手術期間監測腦組織氧分壓，應用DEX輔助麻醉。給予DEX 1 μg/kg注射應用10 min，然后按0.5～0.7 μg·kg-1·min-1輸注。25 min后測量患者平均動脈壓、心率和腦組織氧分壓。結果顯示，開始給予DEX 15 min后，平均動脈壓和腦組織氧分壓輕度升高，而心率沒有明顯變化。試驗結果提示DEX不能直接導致血管收縮，不發生隨后的腦代謝率的下降。Wang等〔18〕給予外傷性腦損傷患者DEX 1 μg/kg輸注10 min，繼之以0.4 μg·kg-1·h-1的速度輸注60 min，應用多巴胺使所有患者血壓維持在鎮靜前的水平，腦血流和腦代謝當量率在藥物鎮靜前和DEX應用70 min后測定。結果顯示患者應用DEX后，腦血流下降，但腦代謝當量率及腦代謝當量率與腦血流的比值沒有明顯變化。無腦損傷對照組患者腦血流下降程度反而比腦損傷組患者大。提示外傷性腦損傷患者應用DEX不影響腦組織氧供。

2.3 DEX臨床神經保護作用及其機制 術后認知功能損傷可損害外科手術的預后，術后認知功能損傷常見于老年患者。王育明〔21〕考察了DEX對氣管插管全身麻醉下老年乳腺癌患者術后認知功能的影響。全身麻醉誘導后靜脈給予DEX負荷量0.5 μg/kg，10 min注射完畢，繼之給予DEX 0.2 μg·kg-1·h-1輸注維持，直至手術結束前30 min。麻醉維持應用瑞芬太尼和丙泊酚。簡易精神狀態評價量表(MMSE)檢測顯示，應用DEX組患者在術后6 h、1 d、2 d MMSE評分明顯高于對照組，提示DEX可減輕全麻下手術的老年患者的術后認知功能損害。Chen等〔22〕研究亦發現，DEX可減輕全麻下行腹腔鏡膽囊切除術老年患者的術后認知功能損害。神經元損傷后，血液和腦脊液中血清神經元特異性烯醇化酶(NSE)和S100β蛋白明顯升高。宋直雷等〔23〕發現DEX可降低顱內動脈瘤手術中顱內動脈瘤夾閉導致的腦缺血過程中血清NSE和S100β蛋白水平的升高，提示DEX對腦缺血具有保護作用。高瑞萍等〔24〕研究顯示，靜脈輸注DEX可對圍術期腦膜瘤患者發揮腦保護作用，其機制可能與降低血PI3K和誘導型氧化氮合酶(iNOS)的濃度有關。Yang等〔25〕考察了DEX對臨床患者手術麻醉過程中血漿BDNF的影響。結果顯示:麻醉誘導前DEX組和對照組受試者血漿BDNF濃度沒有明顯不同；麻醉誘導后至手術前對照組血漿BDNF濃度明顯下降，術后24 h血漿BDNF濃度DEX組明顯高于對照組。結果提示，DEX的神經保護作用可恢復麻醉導致的血漿BDNF濃度的下降，這種作用持續到術后24 h。

3 DEX對抗麻醉藥的神經毒性

3.1 DEX對抗靜脈全麻藥誘導的神經毒性 James等〔26〕研究顯示，嚴重腦損傷患者應用平均劑量為25.5 μg·kg-1·h-1的丙泊酚或0.54 μg·kg-1·h-1的DEX無明顯不良反應。但丙泊酚仍然具有神經毒性，DEX可對抗丙泊酚的神經毒性。扈俊華等〔27〕考察了DEX預處理對丙泊酚孵育的大鼠海馬神經元細胞活力的影響。結果顯示，丙泊酚降低海馬神經元細胞活力，而DEX可劑量依賴性地減輕丙泊酚對海馬神經元細胞活性的抑制作用。提示DEX對抗丙泊酚的神經毒性，產生神經保護作用。DEX可對抗老年患者手術時丙泊酚毒性。劉奕君等〔28〕研究結果顯示，DEX 1 μg/kg明顯降低丙泊酚靶控輸注的老年患者術后認知功能障礙的發生率。金鑫等〔29〕將DEX聯合丙泊酚應用于老年內鏡胰膽管造影手術麻醉中，發現DEX在保證良好麻醉效果的同時有效降低丙泊酚使用量，有助于避免高劑量丙泊酚導致的呼吸循環系統抑制，提高了老年患者麻醉的安全性。

3.2 DEX對抗吸入全麻藥誘導的神經毒性 Sanders等〔30〕體外研究顯示，DEX劑量依賴性抑制PKC抑制劑staurosporine和渥曼青霉素誘導的皮質神經元損傷，抑制細胞凋亡。體內實驗顯示異氟烷增加促凋亡蛋白Caspase-3陽性神經元細胞，DEX抑制異氟烷誘導的Caspase-3表達；異氟烷降低抗凋亡蛋白Bcl-2 和 pERK蛋白表達，DEX治療可逆轉異氟烷的作用。結果提示DEX體內和體外實驗均抑制腦皮質神經元凋亡，保護異氟烷誘導的腦皮質損傷。

3.3 DEX對抗局麻藥誘導的神經毒性 研究顯示，聯合DEX和布比卡因可減弱氧化應激損傷，同時，DEX通過調節肥大細胞脫顆粒減弱布比卡因誘導的神經毒性。研究提示，DEX的神經保護作用使其適合作為局部麻醉藥導致的外周神經阻滯的輔助用藥〔31〕。

4 DEX的安全性和應用前景

圍術期應用DEX不延長患者蘇醒時間，可減輕術后的疼痛惡心等不良反應，減少術后阿片類藥物的需求，但有增加術后心動過緩的風險〔32〕。研究顯示，高劑量DEX對腦缺血大鼠產生神經毒性，而對雌性獼猴則不產生。Nakano等〔33〕研究顯示，DEX增加劑量至10 μg·kg-1·min-1明顯降低腦血流，使腦缺血大鼠腦梗死體積增加，育亨賓降10 μg/kg DEX誘導的腦梗死體積的增加。提示高劑量DEX與腦血流的降低和缺血腦損傷的加重相關。Koo等〔34〕考察了DEX對雌性獼猴大腦的神經毒性，同時比較了DEX和氯胺酮的神經毒性作用。氯胺酮20 mg/kg肌肉注射繼之按20～50 mg·kg-1·h-1的速度輸注12 h，DEX低劑量組為DEX 3 μg/kg靜注10 min繼之以人體等效劑量3 μg·kg-1·h-1輸注12 h，DEX高劑量組為DEX 30 μg/kg靜注10 min繼之以10倍人體等效劑量30 μg·kg-1·h-1輸注12 h。結果顯示氯胺酮導致前腦皮質明顯細胞凋亡，而高劑量和低劑量DEX均未顯示神經細胞凋亡和變性，均未誘導獼猴發育中大腦神經細胞凋亡。

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〔2015-10-24修回〕

(編輯 杜 娟)

王龍梓(1976-)，男，醫學碩士，講師，主要從事心腦血管藥理學研究。

R742

A

1005-9202(2016)21-5479-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.21.119