中藥自擬方聯合抗風濕藥治療活動期類風濕關節炎療效分析與評價

姜 丹，吳 堅

（南通市中醫院風濕病科，江蘇226001）

中藥自擬方聯合抗風濕藥治療活動期類風濕關節炎療效分析與評價

姜 丹，吳 堅

（南通市中醫院風濕病科，江蘇226001）

目的 評價中藥自擬方聯合抗風濕藥治療對活動期類風濕關節炎（RA）患者病情控制和中西醫療效及用藥安全性。方法 將2012年1月至2013年12月該院門診收治的RA患者88例雙盲隨機分為觀察組和觀察組，每組44例。對照組采用來氟米特片（LEF）治療；觀察組在西醫治療基礎上加用痹癥自擬方，療程均為24周。評估并比較兩組患者疾病活動分數（DAS）28評分；記錄和比較兩組患者治療前，治療后12、24周晨僵時間、壓痛指數、腫脹指數和健康評定問卷（HAQ）評分；檢測治療前后患者炎癥指標——紅細胞沉降率（ESR）、C反應蛋白（CRP）和類風濕因子（RF）；評估并比較兩組患者美國風濕病學學會（ACR）70標準判定的療效和中醫證候療效及不良反應發生率。結果 兩組患者治療后第12、24周DAS28評分均較治療前明顯下降，且觀察組患者DAS28評分明顯低于對照組，DAS28評分較治療前下降幅度明顯大于對照組，晨僵時間、壓痛指數、腫脹指數、休息痛、HAQ評分改善程度均明顯優于對照組，且兩組患者均較治療前明顯改善，差異均有統計學意義（P<0.05）；觀察組患者治療后ESR、CRP、RF均明顯低于對照組，且兩組患者治療24周后各項指標均較治療前明顯下降，差異均有統計學意義（P<0.05）；觀察組患者治療后ACR70標準判定的有效率、中醫證候療效的總有效率均明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。結論 痹癥自擬方聯合抗風濕藥——LEF治療活動期RA可明顯減輕RA活動期臨床癥狀，控制炎性反應；中西醫治療RA的臨床療效明顯優于單純西醫治療，且不良反應少，值得進一步推廣應用。

關節炎，類風濕/藥物療法； 活動周期； 治療結果； 中藥自擬方

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以關節病變為主要表現的慢性致殘性疾病，致殘率高，嚴重影響患者長期生活質量[1-2]。目前，西醫主要的治療策略為通過應用非甾體類抗炎藥和改善癥狀的抗風濕藥物（disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs）及糖皮質激素緩解RA癥狀，改善患者生活質量。但長期大劑量應用上述西藥常伴股骨頭壞死等嚴重不良反應，因此，治療RA時采取減毒增效的中西醫聯合治療策略成為一種共識[3]。有研究表明，RA在中醫屬痹證和痹病，而活動期RA患者的中醫證候多數為濕熱與瘀血夾雜證，該證為濕熱毒邪凝滯于血脈，痹阻經絡，病邪深入骨骱，膠著不去，腐燭筋骨氣血，致關節腫痛僵硬，

導致骨破壞，因此，濕熱與瘀血夾雜既是活動期RA的主要病理機制，同時，也符合RA的基本特征[4]。國醫大師朱良春教授提出清熱活血是活動期RA的重要中醫治法[5]。來氟米特（leflunomide，LEF）為具有抗增殖活性的異噁唑類抑制劑，是最常用的DMARDs，體內外實驗表明，LEF可通過抑制二氫乳清酸脫氫酶活性，從而阻止嘧啶合成，抑制淋巴細胞活化，發揮抗炎、抗風濕效應[6-7]。本研究通過聯合應用中藥——痹癥自擬方和西藥——LEF觀察治療RA患者的療效，以期評價中西醫聯合治療方案在降低RA疾病活動度、控制RA病情和不良反應方面的作用。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 研究對象 將2012年1月至2013年12月本院門診收治的RA患者88例雙盲隨機分為對照組和觀察組，每組44例。

1.1.2 診斷標準

1.1.2.1 西醫診斷標準 采用美國風濕病協會（americanrheumatismassociation，ARA）RA炎診斷標準（1987年）。

1.1.2.2 中醫診斷標準 采用2002年版《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》濕熱痹阻和痹血阻絡證候辨證標準，（1）主癥：關節活動受限（屈伸不利）；關節疼痛或腫脹，周圍皮色發紅或觸之發熱；關節晨僵，疼痛夜間尤甚，拒按。（2）次癥：①口渴或渴不欲飲；②汗出；③大便干；④小便黃；⑤皮下硬結；⑥煩悶。（3）舌脈：舌質暗紅或有瘀斑或瘀點，苔黃，脈弦滑。具有主癥和次癥6項中的3項者結合舌脈即可確診。

1.1.2.3 活動期診斷標準 根據疾病活動分數（disease activity score，DAS）28評分判斷，DAS28評分計算公式：DAS28=0.56×壓痛關節數+0.28×腫脹關節數+0.7×ln紅細胞沉降率（erythrocytesedimentationrate，ESR）×1.08+0.16。

1.1.3 入選標準 （1）符合中西醫診斷標準的RA患者；（2）DAS28評分大于32分；（3）簽署知情同意書者。

1.1.4 排除標準 （1）精神病患者；（2）妊娠或哺乳期婦女；（3）合并嚴重原發性疾病，如心血管、肝、腎和造血系統疾病患者；（4）合并其他風濕性疾病，如嚴重骨關節炎、系統性紅斑狼瘡患者；（5）近3個月內未應用糖皮質激素、LEF、氯喹、柳氮磺吡啶、環磷酰胺、青霉胺等免疫抑制劑及雷公藤制劑者；（6）不能定時隨訪者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法

1.2.1.1 對照組 口服LEF（蘇州長征-欣凱制藥有限公司，批號：20103405），每次20 mg，每天1次。

1.2.1.2 觀察組 給予LEF聯合痹癥自擬方治療。痹癥

自擬方：制川烏8 g，桂枝8 g，當歸10 g，生地15 g，白芍20 g，知母20 g，忍冬藤20 g，廣地龍12 g，炙僵蠶12 g，烏梢蛇10 g，甘草6 g。痛劇者加蜈蚣3 g研末吞服或延胡索30 g；關節紅腫熱者加黃柏10 g，晚蠶沙10 g（包煎）；有環形紅斑及皮下結節者加水牛角30 g。

1.2.2 觀察指標

1.2.2.1 DAS28評分 DAS28評分中評分計算公式包括壓痛關節和關節腫脹數（最多28個關節）。

1.2.2.2 臨床癥狀指標 治療前，治療后第12、24周記錄兩組患者晨僵時間、關節腫脹指數和關節壓痛指數，并進行健康評定問卷（health assessment questionnaire，HAQ）評分。

1.2.2.3 炎性指標檢測 治療前，治療后第12、24周清晨采集患者空腹靜脈血2～5 mL，檢測ESR、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）和類風濕因子（rheumatoid factor，RF）等。

1.2.3 療效判定標準

1.2.3.1 美國風濕病學學會（american college of rheumatology，ACR）標準 （1）ACR20標準：壓痛關節和腫脹關節數改善程度大于或等于20%；（2）ACR50標準：壓痛關節和腫脹關節數改善程度大于或等于 50%；（3）ACR70標準：壓痛關節和腫脹關節數改善程度大于或等于70%。

1.2.3.2 中醫證候療效 根據《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》癥狀分級標準進行評估。積分有效率=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。臨床痊愈：積分有效率大于或等于95%；顯效：積分有效率為75%～<95%；有效：積分有效率為30%~<75%；無效：積分有效率小于30%。總有效率=（臨床痊愈例數+顯效例數+有效例數）/可評價病例數×100%。

1.3 統計學處理 應用SPSS19.0統計軟件進行數據分析，計量資料以±s表示，采用t檢驗、秩和檢驗；計數資料以率或構成比表示，采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者一般資料比較 對照組患者中男25例，女19例；年齡33～68歲，平均（48.2±10.1）歲；病程1.1～7.3年，平均（5.3±1.4）年。觀察組患者中男20例，女24例；年齡31～63歲，平均（47.3±11.2）歲；病程1.9～8.5年，平均（5.5±1.6）年。兩組患者性別、年齡、病程、治療史等一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組患者不同時點DAS28評分比較 兩組患者治療后第12、24周DAS28評分均較治療前明顯下降，且觀察組患者DAS28評分明顯低于對照組，較治療前下降幅度明顯大于對照組，差異均有統計學意義（P< 0.05），見表2。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組患者不同時點DAS28評分比較

2.3 兩組患者治療前后臨床癥狀比較 觀察組患者治療后第12、24周晨僵時間、壓痛指數、腫脹指數、休息痛、HAQ評分改善程度均明顯優于對照組，且兩組患者均較治療前明顯改善，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后臨床癥狀比較（±s）

表3 兩組患者治療前后臨床癥狀比較（±s）

注：與同組治療前比較，aP<0.01；與對照組同時間點比較，bP<0.05，cP<0.01。

組別 關節腫脹指數晨僵時間（min）關節壓痛指數休息痛（min）HAQ（分）觀察組（n=44）治療前治療后12周治療后24周對照組（n=44）治療前治療后12周治療后24周100.1±15.4 40.4±10.9bd22.1±6.4bc14.8±6.1 4.9±2.6ac2.5±1.1ab213±8.1 6.4±2.8ab2.7±1.2ab5.0±2.2 2.2±1.2ab1.2±0.5ab2.1±0.5 0.9±0.4ab0.4±0.3ab99.6±18.3 53.8±12.6b33.2±8.7b14.8±6.2 7.7±2.8a4.9±1.9a20.5±7.8 8.9±3.1a3.5±1.4a4.9±2.0 3.4±1.7a1.8±1.0a2.1±0.4 1.2±0.5a0.7±0.3a

2.4 兩組患者治療前后實驗室炎性指標檢測結果比較 觀察組患者治療后ESR、CRP、RF等指標均明顯低于對照組，且兩組患者治療24周后各項指標均明顯低于治療前，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療前后實驗室炎性指標檢測結果比較（±s）

表4 兩組患者治療前后實驗室炎性指標檢測結果比較（±s）

注：與同組治療前比較，aP<0.01；與對照組同時間點比較，bP<0.05，cP< 0.01。

組別觀察組（n=44）治療前治療后12周治療后24周對照組（n=44）治療前治療后12周治療后24周ESR（mm/h） CRP（mg/L） RF（U/mL）75.9±32.1 38.4±11.9ac20.1±6.4ac34.2±13.8 14.9±4.6ab8.6±5.5ac445.3±212.1 126.4±82.8ab76.4±75.6ab74.4±35.5 53.8±12.6 40.2±8.7a33.9±15.1 22.7±7.8 14.9±7.9a446.2±216.3 354.9±183.1 213.5±111.4a

2.5 兩組患者ACR判定的療效比較 觀察組ACR70標準判定的有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義（χ2=0.078 65，P<0.05），見表5。

表5 兩組患者ACR判定的療效比較[n（%）]

2.6 兩組患者中醫證候療效比較 觀察組患者治療后第12、24周總有效率均明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表6。

表6 兩組患者中醫證候療效比較

2.7 兩組患者不良反應發生情況比較 對照組患者中白細胞減低4例，肝、腎功能異常11例，胃腸道反應8例，不良反應發生率為52.3%（23/44）。觀察組患者中胃腸道反應1例，皮瘆1例，不良反應發生率為4.5%（2/44）。發生不良反應患者給予對癥治療后均完成24周治療。

3 討 論

RA是一類以關節滑膜慢性炎癥病變為主的自身免疫性疾病。多年來中醫臨床研究證明，濕、熱、痹是RA活動期的重要致病機制，濕熱痹阻是RA活動期病機的關鍵，RA活動期患者邪氣亢盛，正氣奮力抗衡，邪正相爭處于激熾狀態，故癥狀明顯，主要表現為發熱、關節紅腫脹痛和關節功能活動受限等[8]。因此，濕熱痹阻證是RA活動期最常見證型。

國醫大師朱良春教授亦認為，外邪襲入、雜至為患為痹癥發生的外部條件，正氣不足且腠理疏松為痹證發生的內因；氣血不通經絡痹阻則為痹證發生的病理關鍵[9]。因此，在治療方面朱良春醫生治熱痹喜熱藥反佐，自擬烏桂知母湯以制川烏和桂枝為對，反佐知母和寒水石為對提高療效；僵蠶、地龍為對，一降一升，升降協和，舒展經絡，以助通絡止痛之功。效果不佳時加水牛角歸肝經，具有清熱涼血、散痹止痛之功效[5，10-11]。本研究聯合應用痹癥自擬方和LEF在改善活動期RA的臨床綜合療效及關節疼痛或壓痛、關節腫脹和晨僵等疾病活動指標方面療效優于單純西醫治療。主要應用DAS28、 ACR70、中醫證候療效綜合評估兩組患者療效。DAS28評分顯示，兩組患者治療后RA活動度均下降，患者DAS28評分均較治療前明顯下降；且觀察組DAS28評分下降幅度明顯大于對照組，說明在改善疾病活動性方面中西醫聯合治療效果更佳。ACR70標準、中醫證候療效分析亦分別從中西醫角度證實，中西醫聯合治療后隨時間推移ACR70標準判定的有效率、中醫證候療效的總有效率逐步提高，明顯優于單純西藥治療。本研究設立單純LEF治療為隨機平行對照組，LEF被認為是RA治療的基礎用藥，可改善RA患者機體炎癥狀態及患者癥狀，同時，亦能延緩患者關節功能病變進展，且LEF相較于其他抗風濕藥物不良反應較小，有利于患者堅持治療和隨診[12]。

中醫藥聯合西藥治療的優勢突出表現為可最大限度地改善患者臨床癥狀、體征和機體功能，同時，減少西藥用量進而降低西藥不良反應發生率，提高患者生活質量。本研究結果顯示，觀察組不良反應發生率遠低于對照組，單純西藥治療發生不良反應與長期應用DMARDs密切相關，其中以肝功能異常最為多見，其次為胃腸道反應，可見胃腸道刺激在長期應用DMARDs患者中不容忽視[13]。同等劑量和治療周期的LEF在中藥的“減毒增效”作用下不良反應大大減少。

本研究結果提示，痹癥自擬方聯合LEF可提高RA臨床療效，有效降低RA活動度，改善RA病情，且降低了不良反應發生率，提高了安全性。因此，應深化中醫對痹證辨證理論的認識，同時，聯用抗風濕藥物，發揮中西藥各自的優勢，進而取得理想療效。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.22.035

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1009-5519（2016）22-3507-04

2016-07-22）