A型肉毒素注射治療帶狀皰疹后神經痛的系統評價

楊彥

(湖北中醫藥高等?？茖W校，湖北 荊州 434020)

胡小輝

(長江大學第二臨床醫學院 荊州市中心醫院，湖北 荊州 434023)

劉玲華

(湖北中醫藥高等?？茖W校，湖北荊州434020)

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A型肉毒素注射治療帶狀皰疹后神經痛的系統評價

楊彥

(湖北中醫藥高等?？茖W校，湖北 荊州 434020)

胡小輝

(長江大學第二臨床醫學院 荊州市中心醫院，湖北 荊州 434023)

劉玲華

(湖北中醫藥高等?？茖W校，湖北荊州434020)

目的:評價A型肉毒素(Botulinum toxin type A，BTX-A)注射治療帶狀皰疹后神經痛(Postherpetic Neuralgia，PHN)的療效。方法:對在Pubmed、Medline、EMBASE、OVID、中國期刊全文(CNKI)數據庫中搜索出截止2016年1月的BTX-A注射治療PHN的隨機對照試驗采用Revman 5.0進行系統評價。結果: 納入4個BTX-A注射治療PHN的隨機對照試驗，共納入563人。各研究的臨床觀察時間點及結局指標不統一，BTX-A注射治療后5～10d 3個研究間視覺模擬評分(Visual analogue scale，VAS)得分存在異質性(I2=97%)，采用隨機效應模型合并效應檢驗Z=3.50(P=0.0005)。BTX-A注射治療后12周2個研究間VAS得分存在同質性(I2=0%)，采用固定效應模型合并效應檢驗Z=6.51(P<0.00001)。4個隨機對照試驗中均顯示BTX-A注射治療無明顯副作用。結論: BTX-A注射治療PHN有一定療效，無明顯副作用，但尚需更多高質量的研究驗證。

帶狀皰疹后神經痛；A型肉毒素；隨機對照試驗；系統評價

A型肉毒素(Botulinum toxin A，BTX-A)是肉毒梭菌產生的一種細菌外毒素，具有抑制神經遞質乙酰膽堿釋放的作用，在治療三叉神經痛、偏頭痛、糖尿病神經性疼痛等方面有良好效果[1]。帶狀皰疹后神經痛(Postherpetic neuralgia，PHN)是帶狀皰疹出皮疹后3月仍遺留的持續性神經痛，治療上主要依靠服用藥物或神經毀損術，而藥物治療往往受長期服藥引起的經濟負擔、不良反應、藥物間相互作用、依從性等限制[2]。采用BTX-A注射治療PHN逐漸被發現具有治療方式簡單、效果持久、副作用小、經濟適用的特點[3]。因此，我們系統收集了有關文獻，對BTX-A注射治療PHN的臨床療效及安全性進行系統評價，為臨床推廣該技術提供循證醫學依據。

1 材料與方法

1.1 文獻納入標準

1)研究類型 前瞻性或回顧性隨機病例對照試驗。

2)納入標準 ①試驗納入對象為PHN患者。皮損區皮疹愈合良好，無新發皮疹，疼痛部位局限在原皰疹部位。②治療組接受黏膜下、皮下或肌內注射BTX-A(可為不同廠商生產，原材料相同或相似)，黏膜下、皮下或肌內注射BTX-A方法為：使用注射器規格為1mL的皮下注射針頭，在皮膚出現皰疹、痛覺敏感的皮膚區域選定注射點注射肉毒素，每點間隔10～20mm，注射肉毒素總量不超過100U。③對照組的干預措施為皮下注射生理鹽水或利多卡因、無注射治療，如同時包含生理鹽水和利多卡因對照組，選擇皮下注射生理鹽水組為對照組。

3)排除標準 ①非人體研究、評論、綜述、會議報道等。②病例報告或病例樣本量少于10例的報道。③研究中包含兒童、青少年或孕婦的研究。④報道中的研究數據不完整不能納入系統評價模型。

1.2 資料檢索

語言限于中英文文獻，計算機檢索Pubmed、Medline(1966-)、EMBASE(1980-)、OVID、中國期刊全文(CNKI)數據庫，截止時間為2016年1月。中文檢索詞包括：帶狀皰疹后神經痛，肉毒素，神經痛；英文檢索詞包括：postherpetic neuralgia，botulinum toxin，neuropathic pain。主題詞、關鍵詞和自由詞結合檢索，并對相關文獻的參考文獻進行篩選。

1.3 質量評價和資料提取

采用Cochrane系統評價手冊5.0.2版關于隨機對照試驗的質量評價標準進行納入文獻的質量評價:①隨機方法是否正確(隨機序列的產生)。②是否做到分配隱藏。③是否對受試者及有關研究人員采用盲法。④是否對研究結局評價者實施了盲法。⑤是否完整報告結果，如是否清楚報告失訪或退出，如有失訪或退出時，是否采用意向治療分析。⑥是否存在選擇性報道。⑦是否存在其他偏倚，如混雜偏倚等。采用改良Jadad評分量表為納入文獻評分，其由隨機、盲法、隨訪、分配隱藏4部分組成，盲法、隨機、分配隱藏每部分按標準劃分為0～2分，隨訪記1分，總積分為0～7分，總分為4～7分的研究為高質量研究。評價由2位研究者獨立進行，并進行交叉核對，有爭議處引入第3位評價者共同討論決定。

1.4 統計學分析

納入研究首先進行異質性檢驗(Q檢驗)，以P<0.10為檢驗水準;當各研究間無顯著異質性時采用固定效應模型進行合并分析;如各研究間存在顯著異質性則采用隨機效應模型進行合并分析。對度量單位相同的連續變量采用加權均數差(Weighted mean difference，WMD)，分類變量采用相對危險度(Relative risk，RR)，并且均用95%CI表示療效效應量精確度。納入研究數目較多時(一般大于10個)用漏斗圖分析是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 納入研究的一般資料

共檢索到12個研究，經閱讀文獻題目、作者、摘要、部分全文后排除2個綜述性報道，4個病例報道研究，1個研究為觀察性研究，無對照組，不符合入選標準，予以排除；1個研究為同一作者采用中英文發表在不同雜志，予以合并，并且該實驗[4]將受試者分為3組：BTX-A注射組、利多卡因注射組、生理鹽水注射組。為了各研究評價的一致性，選擇BTX-A注射組、生理鹽水注射組數據作為提取資料。最終納入4個隨機對照試驗研究[3～6]，共532例患者，詳見表1。

2.2 納入研究的質量評價

①基線情況：均描述了基線資料情況，3個試驗描述了納入標準，2個試驗描述了入選時疼痛強度，2個試驗描述了病變累及范圍，2個試驗交代了進組后不停用之前的藥物控制療法。②隨機方法:2個試驗采用的隨機方法為隨機數字法，其余隨機方法不清。③分配方案隱藏:1個試驗描述了分配隱藏。④盲法:2個研究采用雙盲，其余未做描述。⑤隨訪:3個試驗有長期隨訪(大于等于12周)，1個試驗隨訪8周。⑥判定為有效的指標:Apalla等[3]采用視覺模擬評分和睡眠質量評分(5項)作為主要評價指標，為計量資料；肖祖禮等[4]采用視覺模擬評分作為主要評價指標，為計量資料，次要評價指標為BTX-A治療后7～10d(出院時)痛覺過敏或超敏、睡眠障礙改善總有效率(總有效率=顯效+有效)、術后加用阿片類鎮痛藥情況，為計數資料。楊帆等[6]采用4級分類法，將疼痛治療結局分為治愈、顯效、有效、無效，以顯效率(以治愈與顯效例數之和計算)、視覺模擬評分和血漿β內啡肽含量為主要結局治療；甘務瓊等[5]采用視覺模擬評分、睡眠質量評分作為主要結局指標，次要指標為術后加用阿片類鎮痛藥情況。詳見表1。

2.3 系統評價結果

療效觀察時間點在5～10d并有VAS得分均值±標準差的報道有3個[3～5]，異質性檢驗I2=97%(P<0.00001)，采用隨機效應模型合并效應量檢驗Z=3.50(P<0.001)；療效觀察時間點在4周并有VAS得分均值±標準差的報道有2個[3, 6]，其異質性檢驗I2=98%(P<0.00001)，采用隨機效應模型合并效應量檢驗Z=10.45(P<0.00001)，見圖1；療效觀察時間點在21d[5]、8周[6]并有VAS得分均值±標準差的報道各1個，不適合于進行Meta分析，因此只能分別報告其結果；療效觀察時間點在12周并有VAS得分均值±標準差的報道有2個[4, 5]，異質性檢驗I2=0%(P=0.82)，采用固定效應模型合并效應量檢驗Z=6.51(P<0.001)(見圖2)。因納入的研究較少，不適合行漏斗圖分析。

肖祖禮等[4]發現BTX-A注射后7～10d(出院時)、12周試驗組VAS評分較對照組明顯降低(P<0.01)，出院時痛覺過敏或超敏及睡眠障礙改善總有效率試驗組較對照組明顯增加(P<0.01)，對照組術后臨時加用阿片類止痛藥例數(12/18)多于試驗組(4/19)。Apalla等[3]發現BTX-A注射后第2周至第16周試驗組VAS評分較對照組明顯下降(P<0.01)，第2周至第12周試驗組睡眠質量較對照組明顯改善。楊帆等[6]注射BTX-A后6d試驗組顯效率明顯較對照組高(85%vs65%,P<0.05)，試驗組血漿β-內啡肽含量較對照組明顯增高，治療后4周、8周實驗組VAS評分較對照組明顯降低(P<0.05)。甘務瓊等[5]發現BTX-A注射后1周、3周、12周試驗組VAS評分較對照組明顯降低(P<0.01)，注射后3周、12周試驗組睡眠障礙程度較對照組明顯減輕(P<0.01)，對照組術后臨時加用阿片類止痛藥例數(11/31)多于試驗組(0/31)。

圖1 肉毒素治療帶狀皰疹后神經痛視覺模擬評分(5～10d和4周)系統評價森林圖

圖2 肉毒素治療帶狀皰疹后神經痛視覺模擬評分(12周)系統評價森林圖

2.4 不良反應

納入研究的4篇隨機對照試驗[3～6]、1篇開放性試驗[7]、4篇個案報道[8～11]均顯示BTX-A治療無明顯不良反應，安全可靠。

3 討論

BTX-A含有3個主要區域：兩個區域能結合到神經末端并傳遞BTX-A進入神經元胞漿，第三個區域構成金屬蛋白酶與囊泡“泊靠”相關蛋白結合抑制周圍神經末端囊泡依賴的神經遞質的釋放，引起遲緩性癱瘓和自主神經功能紊亂[12]。BTX-A能抑制疼痛神經遞質/神經調質(谷氨酸、P 物質、降鈣素基因相關多肽)和炎癥前物質(前列腺素、緩激肽、組胺)從周圍神經末端、二級神經節釋放，減輕周圍和中樞神經元疼痛過敏和慢性化[1]。

感染帶狀皰疹的患者中約10%～34%者可發展為PHN，導致長期慢性疼痛、疲勞、失眠、社會活動能力下降等[2]。雖然目前有較多的治療PHN的藥物(如三環類抗抑郁藥、阿片類止痛藥、普瑞巴林、加巴噴丁等)，但是藥物副作用、藥物間相互作用、同時服用多種藥物的依從性、經濟負擔等限制了其應用[2, 13]。BTX-A注射治療是治療慢性神經疼痛的有效、低副作用、治療方便、依從性好的新藥，在三叉神經痛、慢性偏頭痛、糖尿病周圍神經痛、慢性緊張性疼痛的治療方面取得良好的緩解疼痛、改善生活質量的效果[1]。

本研究將納入研究的4篇文獻[3～6]進行Meta分析，結果表明BTX-A注射治療PHN安全有效。納入的4個隨機對照研究[3～6]主要為中英文文獻，可能存在選擇性偏倚。2個研究[4, 5]在試驗過程中仍在服用加巴噴丁、阿米替林等，其對臨床療效的評定可能產生了混雜偏倚。BTX-A注射治療前后的療效主次要結局指標變化較大，如視覺模擬評分、睡眠質量評分、痛覺過敏或超敏、睡眠障礙有效率、術后加用阿片類鎮痛藥情況、顯效率等。但是，由于結局指標和各個研究的臨床療效觀察時間點選擇、隨訪期限的不一致，系統評價BTX-A注射治療效果的資料提取、可分析結局指標均受到一定限制。我們采用了BTX-A注射治療后5～10d、4周、12周作為療效評價切入點，以VAS作為主要結局指標分析，可能存在選擇性偏倚。通過4個研究[3～6]的系統分析，我們發現BTX-A發揮治療效果一般在5～10d，在注射治療后4、12周時仍能發揮治療效果，并且BTX-A注射治療的患者睡眠質量也能獲得一定改善。國內的報道隨訪期均不超過3月[4～6]，Apalla Z等[3]隨訪24周，發現BTX-A的治療效果可持續至16周，提示國內研究者可進一步延長BTX-A治療的觀察期。4篇報道[3～6]中2個中文研究[5, 6]Jadad量表評分均<4分，表明納入的中文文獻質量不高，影響了本研究的可信度，需要國內進一步提高隨機對照試驗方法學質量。

BTX-A注射治療帶狀皰疹后神經痛具有一定的緩解疼痛、改善睡眠質量的療效。BTX-A對PHN的療效需要開展大樣本、多中心的隨機對照雙盲試驗，運用正確的隨機方法、隱藏分配方案及實施盲法、詳細報告失訪、不良反應情況，盡可能采用規范的可量化測量指標，減少偏倚對結果的影響。

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[編輯] 何勇

2016-07-11

楊彥(1986-)，女，講師，碩士生，主要從事護理教育工作；通信作者：劉玲華，smilewheeler@163.com。

R752.12

A

1673-1409(2016)36-0006-05

[引著格式]楊彥,胡小輝,劉玲華.A型肉毒素注射治療帶狀皰疹后神經痛的系統評價[J].長江大學學報(自科版),2016,13(36):6～10.