還原型谷胱甘肽治療慢性阻塞性肺疾病的臨床研究

谷成曉 吳敏魁★　王茜　戴偉

還原型谷胱甘肽治療慢性阻塞性肺疾病的臨床研究

谷成曉 吳敏魁★王茜戴偉

目的 通過觀察還原型谷胱甘肽（GSH）治療對慢性阻塞性肺疾?。–OPD）穩(wěn)定期患者血漿超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、血漿脂質(zhì)過氧化物（LPO）的變化與肺功能［一秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1%）、一秒用力呼氣容積與用力肺活量比值（FEV1/FVC%）］的影響，以評價GSH對COPD的治療作用。方法 選擇COPD患者64例，隨機分為觀察組（GSH聯(lián)合常規(guī)治療）和對照組（常規(guī)治療），每組各32例。測定并比較兩組治療前和治療12周后血漿SOD、MDA、LPO及肺功能水平。結果 觀察組治療12周后SOD活性高于治療前（P＜0.05），也較對照組明顯升高（P＜0.05）；而MDA、LPO含量觀察組治療后較治療前明顯降低（P＜0.05），也較對照組明顯降低（P＜0.05）；觀察組肺功能明顯改善，較對照組肺功能改善差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結論 GSH治療可通過提高機體抗氧化能力，清除氧自由基和脂質(zhì)過氧化物，對COPD患者有一定輔助治療的作用，并且能改善肺功能。

還原型谷胱甘肽 慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）全球患病率約4%～20%，是第四位死因；我國＞40歲人群患病率約為8.2%，是2010年第三位死因［1］。因此，尋求COPD 的預防和治療措施尤為重要。并有研究證實，COPD的發(fā)生發(fā)展與機體氧化抗氧化狀態(tài)關系密切［2］?，F(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)，還原型谷胱甘肽（GSH）具有提高機體抗氧化防御能力、清除自由基、保護細胞功能等作用［3］。為此，作者設計了此研究，選擇64例COPD患者，在常規(guī)治療基礎上加用抗氧化劑還原型谷胱甘肽治療，觀察應用還原型谷胱甘肽治療前后血漿超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、血漿脂質(zhì)過氧化物（LPO）水平及肺功能變化以評價其療效。

1　臨床資料

1.1一般資料 選取2013年12月至2014年12月間在本院門診及住院確診COPD中重度患者64例，均符合中華醫(yī)學會呼吸病學會關于慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修改版）中的診斷及分組標準［4］；無有創(chuàng)或無創(chuàng)機械通氣治療；近1個月內(nèi)無使用糖皮質(zhì)激素及支氣管擴張劑等用藥史；無嚴重心肝腎及其他影響鍛煉的局部或全身性疾??；排除COPD急性發(fā)作期患者。按照隨機對照原則將入選COPD患者隨機分為兩組：對照組（n=32）和觀察組（n=32）。觀察組中男20例，女12例；年齡55～87歲，平均（66.20±7.21）歲；病程7～34年。對照組中男18例，女14例；年齡53～84歲，平均（64.79±8.37）歲；病程6～36年。兩組患者性別、年齡、入院時肺功能指標［一秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1%）、一秒用力呼氣容積與用力肺活量比值（FEV1/FVC%）］等方面差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2儀器和方法 （1）儀器和設備：使用日本AC 8800肺功能儀測定肺功能；SOD活性檢測、MDA含量檢測、LPO含量檢測試劑盒均為南京建成生物科技公司產(chǎn)品。（2）檢測方法：在測試前準備好搶救藥品、氧氣、簡易呼吸器、除顫儀等設備；若患者在測試過程中出現(xiàn)胸悶、心悸、心絞痛、頭暈、呼吸困難、血壓嚴重升高、心率失常、血氧飽和度（SaO2）降至85%等癥狀應立即終止測試。在肺功能測定前讓患者休息≥15min，受試者在此前若接受吸氧、化痰、解痙止咳等常規(guī)治療，無需停藥；在肺功能檢測前也無需吸入藥物；但前后測試盡量選擇在同一時間點進行。此外患者在接受試驗過程中若出現(xiàn)感染等導致急性加重等情況發(fā)生，經(jīng)積極治療在病情平穩(wěn)1個月后再次接受評估，若仍符合試驗標準，則可重新進入試驗，但相關資料需重新收集。采血前患者仰臥15～30min，空腹12h，分別于治療前、治療12周后采集清晨空腹血5ml，作如下檢測：SOD活性檢測用鄰苯三酚自氧化法；MDA含量檢測用硫代巴比妥酸熒光法；LPO含量檢測用TBA熒光法。肺功能測定前患者休息15min，待其心率＜120次/min進行測量，按COPD診治指南推薦標準進行測定。（3）治療方法：對照組接受COPD常規(guī)治療：吸氧、化痰、解痙止咳、按需吸入沙丁胺醇，必要時抗生素治療；觀察組在對照組基礎上加用還原型谷胱甘肽片（阿拓莫蘭）（重慶藥友制藥有限責任公司）0.4g/d。兩組療程均為12周。

2　結果

2.1血漿SOD活性，MDA、LPO含量變化 治療前，觀察組和對照組的血漿SOD活性，MDA、LPO含量差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后，觀察組血漿SOD水平較治療前升高，也較對照組升高；MDA、LPO水平較治療前明顯降低，也比對照組降低；以上結果差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1　血漿SOD活性、MDA、LPO含量變化

2.2肺功能變化 治療前，兩組肺功能分級比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組FEV1%較治療前改善，對照組FEV1%較治療前改善不明顯。兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2　兩組患者治療前后肺功能參數(shù)值的比較（±s）

表2　兩組患者治療前后肺功能參數(shù)值的比較（±s）

注：觀察組與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05

組別nFEV1%預計值FEV1/FVC（%）觀察組治療前3244.19±9.9754.47±7.79治療后3253.31±12.21*#62.92±6.71*#對照組治療前3243.31±10.4453.27±7.61治療后3245.77±11.9555.25±8.33

2.3GSH治療對SOD、MDA、LPO的改變與肺功能的影響的相關性分析 見表3。

表3　GSH治療對SOD、MDA、LPO的改變與肺功能的影響的相關性分析

3　討論

COPD是一種以持續(xù)氣流受限為特征的可以預防和治療的疾病，其氣流受限多呈進行性發(fā)展［5］。大量研究表明，合理的治療能改善COPD患者的癥狀，提高生活質(zhì)量，延緩疾病進展，降低病死率［6］。當前研究提示，COPD的發(fā)病機制主要是：肺內(nèi)氧化應激、蛋白酶抗蛋白酶失衡及慢性炎性反應［7］。其中，氧化應激一方面可以直接損傷氣道和肺組織，另一方面可導致蛋白酶-抗蛋白酶失衡，促進炎癥反應，在COPD的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用［8］。因此，控制機體氧化應激反應、抗氧化治療可能是治療COPD的有效方法。

GSH是一種含有巰基的非蛋白三肽，人體內(nèi)最重要的非酶性抗氧化劑之一。GSH是體內(nèi)構成磷酸丙糖脫氫酶、甘油醛磷酸脫氫酶及乙二醛酶的輔酶，且能影響蛋白質(zhì)、糖類、脂肪的代謝過程，進而影響細胞的代謝。目前研究發(fā)現(xiàn)，GSH 能夠阻止氧自由基的生產(chǎn)，改善人體內(nèi)微循環(huán)障礙，抑制多種炎癥介質(zhì)的釋放，在抗氧化、改善炎癥和缺血再灌注損傷等方面起重要作用［9-10］。研究還發(fā)現(xiàn)，提高體內(nèi)GSH水平，能增強肺的抗氧化防御系統(tǒng)，抵御氧化應激、自由基及親電子物質(zhì)對肺組織的損傷［2］。

氧化應激在COPD的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，對COPD患者氧化應激程度進行有效評估利于更準確地評價疾病情況，可用于評價療效及預后。臨床上氧化應激水平一般通過檢測自由基氧化代謝產(chǎn)物、非酶抗氧化劑及抗氧化酶作出評價。MDA是自由基的氧化代謝產(chǎn)物之一，對評價氧化應激狀態(tài)具有重要意義。MDA是細胞膜脂質(zhì)過氧化的產(chǎn)物，在COPD患者血清及痰液中MDA水平顯著升高。各種抗氧化酶（特別是SOD）可協(xié)助清除體內(nèi)的活性氧，阻斷和防止氧自由基在體內(nèi)的連鎖反應，在抗氧化過程中起著重要作用，體內(nèi)SOD產(chǎn)生的量與氧自由基的產(chǎn)生平行，測定血液中 SOD 的量及活性可一定程度反映機體抗氧化能力［11］。通過測定血漿中的SOD，可作為機體抗氧化能力的監(jiān)測指標。研究［12］證實，過氧化物是造成COPD的重要原因之一；LPO是一類脂質(zhì)過氧化物的總稱，血液LPO含量增加可導致紅細胞運動能力及攜氧能力降低。此外，氧自由基和LPO 能破壞生物膜和損害細胞的功能，抑制免疫，增加血小板黏性，使內(nèi)皮細胞受損。因此，對LPO 進行監(jiān)測，可作為觀察對COPD治療療效及疾病嚴重程度的指標之一。

COPD作為全身多系統(tǒng)疾病，中華醫(yī)學會推薦靜態(tài)肺功能（FEV1/FVC、FEV1%等）作為疾病嚴重程度分級的金標準。Oberley-Deegan RE等［13］研究表明，COPD患者氧化應激增加是導致肺功能下降的重要因素之一，通過控制氧化應激，在一點程度上可以改善肺功能，延緩疾病進程。因此，監(jiān)測肺功能及肺功能與氧化應激的相關性可以作為判斷疾病進展及預后的重要指標。

本文結果顯示：觀察組GSH治療12周后SOD活性高于治療前（P＜0.05），也較對照組明顯升高（P＜0.05）。而MDA含量，觀察組治療后較治療前明顯降低（P＜0.05），也較對照組明顯降低（P＜0.05）。LPO含量，觀察組治療后較治療前明顯降低（P＜0.05），也較對照組明顯降低（P＜0.05）。經(jīng)GSH治療后，患者肺功能得到改善，且肺功能（FEV1%、FEV1/FVC）改善與MDA、LPO呈明顯負相關，與SOD呈正相關關系。上述結果說明COPD患者體內(nèi)存在氧化/抗氧化失衡，加用GSH后能使機體抗氧化能力增強，肺功能得到改善。

但由于COPD是慢性疾病，病程較長，本實驗僅有3個月的臨床觀察，對患者預后及生存期的影響有待進一步探索。

［1］Yang G,Wang Y,Zeng Y,et al. Rapid health transition in China,1990-2010: findings from the Global Burden of Disease Study 2010. The lancet,2013,381(9882): 1987-2015.

［2］Lin JL,Thomas PS.Current perspectives of oxidative stress and its measurement in chronic obstructive pulmonary disease.COPD: Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease,2010,7(4): 291-306.

［3］Rahman I.Regulation of glutathione in inflammation and chronic lung diseases.Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis,2005,579(1): 58-80.

［4］中華醫(yī)學會呼吸病學會分會慢性阻塞性肺疾病學組.慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版).中華結核和呼吸雜志,2013,36(4):255-264.

［5］Vestbo J, Hurd SS, Agust AG, et al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary.American journal of respiratory and critical care medicine,2013,187(4): 347-365.

［6］王辰,陳榮昌.呼吸病學.北京:人民衛(wèi)生出版社,2014.

［7］鐘琳曄,楊汀,肖飛.氧化應激及其評價指標在慢性阻塞性肺疾病中的作用.中華結核和呼吸雜志,2014,37(7):524-527.

［8］Chavoshan B, Fournier M, Lewis MI, et al. Testosterone and resistance training effects on muscle nitric oxide synthase isoforms in COPD men.Respiratory medicine,2012,106(2): 269-275.

［9］趙兵,李海明,張華茹.還原型谷胱甘肽對慢性阻塞性肺疾病炎性因子影響.中國醫(yī)療前沿,2010,5(23): 55-56.

［10］劉凌云,曾勉.氧化應激與慢性阻塞性肺疾病.國外醫(yī)學:呼吸系統(tǒng)分冊,2006,25(10): 733-735.

［11］Borghi-Silva A,Beltrame T,Reis MS,et al.Relationship between oxygen consumption kinetics and BODE Index in COPD patients. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis,2012,7: 711-718.

［12］唐凡林.COPD 患者血清 SOD,LPO,GSH-PX 含量的變化及臨床意義.臨床肺科雜志,2013,18(1): 68-69.

［13］Oberley-Deegan RE, Regan EA, Kinnula VL, et al. Extracellular superoxide dismutase and risk of COPD. COPD: Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, 2009,6(4): 307-312.

Objective To investigate the clinical effects of glutathione（GSH）therapy for chronic obstructive pulmonary disease（COPD）patients by determine the plasma superoxide dismutase（SOD），malondialdehyde（MDA），plasma lipid peroxides（LPO）and lung function（FEV1%，F(xiàn)EV1/FVC%），by which to evaluate the effect of GSH on COPD. Methods 64 patients with COPD were randomly divided into experimental group（GSH combined conventional treatment）and control group（conventional therapy）. Measured and compared the plasma SOD，MDA，LPO and lung function levels within the two groups before the treatment and after 12 weeks. Results The activity of SOD in the experimental group after 12 weeks of treatment was higher than that before the treatment（P＜0.05）； and the MDA，LPO in the experimental group after treatment was significantly lower than before（P＜0.05），but also significantly lower than the control group（P＜0.05）；compared with the control group，the lung function of experimental group improved significantly，and there was significant improvement in lung function（P＜0.05）. Conclusion Application of GSH in adjuvant treatment of COPD can achieve significant curative effect，and can improve the lung function of patients.

Glutathione Chronic obstructive pulmonary disease

310007 南京軍區(qū)杭州療養(yǎng)院創(chuàng)傷康復中心*通信作者

1.3統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（±s）表示，組間比較均采用t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗，組間關聯(lián)性分析采用線性回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。