間歇性內(nèi)分泌治療聯(lián)合近距離放療在局限性前列腺癌治療中的應(yīng)用

呂玉良,張?jiān)俑?田 峰

(江蘇省連云港市東方醫(yī)院 泌尿外科,江蘇 連云港,222042)

?

間歇性內(nèi)分泌治療聯(lián)合近距離放療在局限性前列腺癌治療中的應(yīng)用

呂玉良,張?jiān)俑?田 峰

(江蘇省連云港市東方醫(yī)院 泌尿外科,江蘇 連云港,222042)

目的 探討間歇性內(nèi)分泌治療(IHT)聯(lián)合近距離放療在局限性前列腺癌治療中的應(yīng)用價(jià)值。方法 將82例局限性前列腺癌患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各41例。對(duì)照組給予IHT，觀察組給予IHT聯(lián)合125I粒子植入近距離放療，比較2組治療情況、生化無進(jìn)展生存期(BPFS)、5年無事件生存率及5年總生存率。結(jié)果 觀察組治療有效率為97.6%，顯著高于對(duì)照組的80.5%(P<0.05)。觀察組中位BPFS為33.9個(gè)月，顯著長于對(duì)照組的21.2個(gè)月(P<0.05)。觀察組5年無事件生存率和5年總生存率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。結(jié)論 IHT聯(lián)合125I粒子植入近距離放療治療局限性前列腺癌患者的有效率優(yōu)于單純IHT，延長BPFS，且不良反應(yīng)可耐受。

前列腺癌; 間歇性內(nèi)分泌治療; 近距離放療;125I粒子植入; 生存率

近年來，隨著經(jīng)濟(jì)和生活的改變，中國前列腺癌發(fā)病率呈上升趨勢，居男性惡性腫瘤第5位[1]。大部分就診患者常常由于高齡、伴隨疾病多、病情晚期、拒絕手術(shù)等因素，不適合或拒絕根治性手術(shù)[2]，此時(shí)內(nèi)分泌治療和放療是臨床常用手段。內(nèi)分泌治療通過抑制前列腺雄激素合成，阻斷雄激素與受體結(jié)合，或抑制睪酮轉(zhuǎn)化等途徑，以降低雄激素濃度，達(dá)到抑制腫瘤生長的目的[3]。間歇性內(nèi)分泌治療(IHT)適用于治療各期前列腺癌，尤其是局限性病灶或治療后復(fù)發(fā)患者，聯(lián)合放療能夠降低疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，接近治愈性治療的效果，是臨床研究的熱點(diǎn)[4]。前列腺近距離放療是指永久性125I粒子組織間植入，持續(xù)低劑量率照射治療。125I粒子植入近距離放療治療低、中危前列腺癌與外放療的效果相當(dāng)，且更安全、有效[5]。本研究探討IHT方案聯(lián)合近距離放療治療局限性前列腺癌的臨床效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年5月—2014年8月連云港市東方醫(yī)院泌尿外科收治的初治局限性前列腺癌患者82例。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 行系統(tǒng)前列腺穿刺活檢，病理檢查確診為局限性前列腺癌; ② 臨床分期為T1～2N0M0; ③ 不適合或拒絕根治性治療; ④ 簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 有腸炎、腸潰瘍等腸道疾病史，或前列腺結(jié)石、囊腫、炎癥等前列腺疾病; ② 凝血功能異常或有出血性疾病; ③ 已有前列腺或直腸手術(shù)史; ④ 不能完成內(nèi)分泌治療或使用冷凍治療、組織內(nèi)射頻消融等局部治療。將患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各41例。觀察組年齡50～88歲，中位年齡72歲；血清前列腺特異性抗原(PSA)≤10 ng/mL 5例,10 ng/mL20 ng/mL 8例; Gleason評(píng)分≤7分34例,>7分7例；紐約Mount Sinai 醫(yī)院分級(jí)系統(tǒng)中、低危32例，高危9例。對(duì)照組年齡51～83歲，中位年齡73歲；血清PSA≤10 ng/mL 6例,10 ng/mL20 ng/mL 8例; Gleason評(píng)分≤7分33例，>7分8例；中、低危34例，高危7例。2組年齡、PSA水平、Gleason評(píng)分等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法

對(duì)照組給予IHT,即藥物去勢聯(lián)合抗雄激素治療的全雄激素阻斷治療，皮下注射戈舍瑞林3.6 mg或亮丙瑞林3.75 mg,1次/28 d，聯(lián)合比卡魯胺50 mg,1次/d,口服，或氟他胺250 mg,1次/d,口服。監(jiān)測PSA變化，治療期間每月復(fù)查1次,PSA≤0.2 ng/mL持續(xù)2～3個(gè)月，至少持續(xù)用藥6個(gè)月后終止內(nèi)分泌治療，進(jìn)入間歇期。間歇期每月復(fù)查PSA,每3～6個(gè)月復(fù)查前列腺核磁共振成像(MRI)和骨掃描結(jié)果，如PSA波動(dòng)較大視情況調(diào)整復(fù)查時(shí)間，根據(jù)復(fù)查結(jié)果確定IHT停用和繼續(xù)治療情況。如PSA>4 ng/mL,且持續(xù)升高，重新開始下一周期內(nèi)分泌治療。

觀察組給予IHT聯(lián)合125I粒子植入近距離放療，IHT方案與對(duì)照組相同，在IHT治療第3個(gè)月后進(jìn)行125I粒子植入近距離放療。125I粒子由中國原子能研究院提供，長4.5 mm,直徑0.8 mm,轄射范圍直徑3.4 cm,光子能量27 kv,粒子源活度0.3～0.5 mCi,半衰期60 d。植入前3～7 d,對(duì)患處進(jìn)行MRI掃描。計(jì)劃靶區(qū)的勾勒參照美國近距離治療協(xié)會(huì)(ABS)規(guī)范化方案，首先應(yīng)用計(jì)算機(jī)三維治療計(jì)劃系統(tǒng)作預(yù)計(jì)劃，再人工調(diào)整粒子的分布，處方劑量145 Gy,生成粒子分布圖[6-7]。患者術(shù)前3 d口服抗生素抗感染治療，飲食為半流質(zhì)，術(shù)前1 d口服瀉藥腸道準(zhǔn)備，術(shù)前4 h常規(guī)清潔灌腸。患者取截石位，連續(xù)硬膜外麻醉。術(shù)中超聲實(shí)時(shí)監(jiān)測。術(shù)后穿刺部位消毒加壓5 min，仔細(xì)檢測有無遺落在手術(shù)間的粒子，避免放射性污染。術(shù)日復(fù)攝盆腔正側(cè)位片，掌握粒子分布情況，4周后復(fù)查盆腔CT進(jìn)行劑量分布評(píng)估，如有必要及時(shí)粒子補(bǔ)植或輔助外放療等。

1.3 觀察指標(biāo)

隨訪期間，觀察2組治療情況、生化無進(jìn)展生存期(BPFS)、5年無事件生存率及5年總生存率。內(nèi)分泌治療超過1年，但血清PSA下降未超過治療前的50%,且有局部或遠(yuǎn)端進(jìn)展，血睪酮達(dá)去勢水平(<50 ng/dL),考慮內(nèi)分泌治療無效。

2 結(jié) 果

2.1 2組隨訪情況比較

隨訪期間，對(duì)照組有8例(19.5%)治療超過1年，血清PSA未達(dá)標(biāo)，出現(xiàn)局部或遠(yuǎn)端進(jìn)展，血睪酮達(dá)去勢水平，考慮為雄激素非依賴性前列腺癌患者，內(nèi)分泌治療無效。其余33例(80.5%)治療有效，平均用藥時(shí)間(7.0±3.1)個(gè)月，其中16例(39.0%)內(nèi)分泌治療停止后未出現(xiàn)PSA再次升高，或IHT治療仍處于激素依賴狀態(tài); 17例(41.5%)治療中轉(zhuǎn)變?yōu)榧に仉y治性前列腺癌；觀察組有1例(2.4%)治療超過1年，血清PSA未達(dá)標(biāo)，出現(xiàn)局部或遠(yuǎn)端進(jìn)展，血睪酮達(dá)去勢水平，內(nèi)分泌治療無效。其余40例(97.6%)術(shù)后可達(dá)到PSA≤0.2 ng/mL,治療有效，其中18例(43.9%)再次出現(xiàn)PSA升高，14例(34.2%)治療中轉(zhuǎn)變?yōu)榧に仉y治性前列腺癌。觀察組術(shù)后出現(xiàn)血尿6例(14.6%)、輕至中度尿路刺激12例(29.3%)、直腸刺激征3例(7.3%)、血便1例(2.4%)，上述癥狀均于隨訪期間緩解。觀察組治療有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。

2.2 2組遠(yuǎn)期療效比較

2組中位BPFS比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組5年無事件生存率和5年總生存率分別為87.8%和90.2%，顯著高于對(duì)照組的34.1%和48.8%(P<0.01)。見表1。

表1 2組患者遠(yuǎn)期療效比較

3 討 論

近距離放療主要原理是通過放射線直接破壞腫瘤細(xì)胞DNA結(jié)構(gòu)，并產(chǎn)生自由基破壞腫瘤生長的內(nèi)外環(huán)境，從而引發(fā)腫瘤細(xì)胞調(diào)亡[7]。125I粒子植入持續(xù)低劑量率照射治療可達(dá)到與根治性前列腺切除術(shù)及外放療較為相似的療效，亦有證據(jù)說明其治療效果與患者的風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別相關(guān)，被推薦可單一用于低危前列腺癌患者的治療中[8]。與外放療相比,125I粒子植入近距離放療具有以下優(yōu)勢[9-10]: ① 周圍組織距離放射源越遠(yuǎn)照射劑量越小，最大限度地減少周圍正常組織損傷; ② 放療劑量分布參照腫瘤體積及形狀具體制定，放射靶區(qū)局限在前列腺體，照射均勻; ③ 粒子源活度小，易于防護(hù); ④ 持續(xù)低劑量治療對(duì)生長緩慢的前列腺癌腫瘤更有利。

前列腺細(xì)胞依賴雄激素生長增殖，內(nèi)分泌治療即是雄激素的去除治療。持續(xù)性內(nèi)分泌治療對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制較好，但治療過程中發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞容易耐藥，而轉(zhuǎn)變?yōu)榉且蕾囆裕瑢?dǎo)致病情進(jìn)展迅速，患者預(yù)后較差，同時(shí)對(duì)患者的生活影響較大，患者常表現(xiàn)為性欲減退、疲倦淡漠、精神抑郁、乳腺增大、骨密度降低等[11-12]。IHT方案在內(nèi)分泌治療間歇期再次補(bǔ)充雄激素，能夠延長進(jìn)展至雄激素非依賴性前列腺癌的時(shí)間，降低藥物治療費(fèi)用，提高生活質(zhì)量，使患者具有更好的生存優(yōu)勢[13]。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)[14]表明,IHT方案較持續(xù)性方案費(fèi)用更低，患者生活質(zhì)量更高，且2種治療方案的總生存時(shí)間并無顯著差異，提示IHT方案可與持續(xù)性方案患者獲得相同收益或更優(yōu)。但I(xiàn)HT方案只能進(jìn)一步延緩疾病進(jìn)程，且間歇性期伴有一定進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。近距離放療聯(lián)合內(nèi)分泌治療方案不僅能減少因放療和內(nèi)分泌治療所致的并發(fā)癥，還能夠最大限度地抑制腫瘤細(xì)胞生長，降低早期微小轉(zhuǎn)移灶的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，延長患者無事件生存時(shí)間和總生存時(shí)間。IHT方案和近距離放療作用機(jī)制不同，協(xié)同發(fā)揮作用。Merrick等[15]研究共納入425例T1～T3期前列腺癌患者，其中77例為125I或103Pd粒子植入聯(lián)合內(nèi)分泌治療,86例外放療聯(lián)合粒子植入和內(nèi)分泌治療，患者5年BPFS率為94.0%,其中低、中組分別為97.1%、97.5%,中位PSA為0.2 ng/mL。張國輝等[16]采用IHT聯(lián)合125I粒子植入治療56例局限性前列腺癌患者，術(shù)后2～4個(gè)月，所有患者PSA均降至0.2 ng/mL以下，其中20例PSA降至0 ng/mL,2、3、5年P(guān)SA無進(jìn)展生存率分別為96.43%、94.64%和92.86%。

本研究結(jié)果顯示，隨訪期間，對(duì)照組有8例內(nèi)分泌治療無效,33例治療有效中16例在內(nèi)分泌治療停止后未出現(xiàn)PSA再次升高；觀察組1例內(nèi)分泌治療無效,40例治療有效，術(shù)后可達(dá)到PSA≤0.2 ng/mL。可見，觀察組有效率顯著高于對(duì)照組。在遠(yuǎn)期生存觀察方面，觀察組中位BPFS顯著長于對(duì)照組，且5年無事件生存率和5年總生存率顯著高于對(duì)照組，與上述研究結(jié)果相似。在近距離放療不良反應(yīng)反面，觀察組有血尿、輕至中度尿路刺激、直腸刺激征、血便發(fā)生，但上述癥狀均于隨訪期間緩解。

綜上所述,IHT聯(lián)合125I粒子植入近距離放療治療局限性前列腺癌患者的有效率優(yōu)于單純IHT,延長BPFS,且不良反應(yīng)可耐受。

[1] Chen W,Zheng R,Baade P D,et al. Cancer statistics in China,2015[J]. CA Cancer J Clin,2016,66(2): 115-132.[2] Lehmusvaara S,Erkkil? T,Urbanucci A,et al. Chemical castration and anti- androgens induce differential gene expression in prostate cancer[J]. J Pathol,2012,227(3): 336-345.

[3] Akakura K. Hormonal therapy for advanced prostate cancer: current status and issues[J]. Nippon Rinsho,2016,74(1): 124-128.

[4] Wolff J M,Abrahamsson P A,Irani J,et al. Is intermittent androgen- deprivation therapy beneficial for patients with advanced prostate cancer[J]. BJU Int,2014,114(4): 476-483.

[5] Strom T J,Cruz A A,Figura N B,et al. Health- related quality- of- life changes due to high- dose- rate brachytherapy,low- dose- rate brachytherapy,or intensity- modulated radiation therapy for prostate cancer[J]. Brachytherapy,2015,14(6): 818-825.

[6] 張國輝,姜濤,李志輝,等. 近距離放療聯(lián)合間歇性內(nèi)分泌治療在局限性前列腺癌治療中的應(yīng)用[J]. 癌癥進(jìn)展,2014,12(1): 3-8,15.

[7] Nicolae A M,Venugopal N,Ravi A. Trends in targeted prostate brachytherapy: from multiparametric MRI to nanomolecular radiosensitizers[J]. Cancer Nanotechnol,2016,7: 6.

[8] Taira A V,Merrick G S,Butler W M,et al. Long- term outcome for clinically localized prostate cancer treated with permanent interstitial brachytherapy[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2011,79(5): 1336-1342.

[9] Chiumento C,Fiorentino A,Caivano R,et al. Low- dose rate brachytherapy of the prostate in elderly patients[J]. Radiol Med,2013,118(8): 1412-1421.

[10] 郭福新,王俊杰. 低劑量率近距離治療局限性前列腺癌進(jìn)展[J]. 癌癥進(jìn)展,2016,14(2): 112-117.

[11] 黃超,邢金春,張開顏,等. 間歇性和持續(xù)性內(nèi)分泌治療前列腺癌的療效與生活質(zhì)量對(duì)比研究[J]. 現(xiàn)代泌尿生殖腫瘤雜志,2014,6(1): 25-29.

[12] 黃寶星,宿恒川,曹萬里,等. 前列腺癌內(nèi)分泌治療方法研究及預(yù)后分析[J]. 中華男科學(xué)雜志,2013,19(9): 815-819.

[13] Samuelian J M,Swanson D A,Kudchadker R J,et al. Long- term tumor control after brachytherapy for base- of- prostate cancer[J]. J Contemp Brachytherapy,2011,3(4): 183-187.

[14] Seruga B,Tannock I F. Intermittent androgen blockade should be regarded as standard therapy in prostate cancer[J]. Nat Clin Pract Oncol,2008,5(10): 574-576.

[15] Merrick G S,Butler W M,Galbreath R W,et al. Five- year biochemical outcome following permanent interstitial brachytherapy for clinical T1- T3prostate cancer[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2001,51(1): 41-48.

[16] 張國輝,朱志超,張水文,等. 間歇內(nèi)分泌治療聯(lián)合125Ⅰ放射性粒子植入治療局限性前列腺癌的臨床觀察[J]. 現(xiàn)代泌尿外科雜志,2012,17(1): 28-31.

Application of intermittent hormonal therapy combined with brachytherapy in the treatment of patients with localized prostate cancer

LYU Yuliang,ZHANG Zaigao,TIAN Feng

(DepartmentofUrinarySurgery,DongfangHospitalofLianyungang,Lianyungang,Jiangsu,222042)

Objective To explore the application value of intermittent hormonal therapy (IHT) combined with brachytherapy in the treatment of patients with localized prostate cancer. Methods Eighty- two patients with localized prostate cancer were randomly divided into observation group (n=41) and control group (n=41). The patients in control group were treated with IHT,while those in observation group were given IHT combined with125I seed implantation brachytherapy. Treatment conditions,biochemical progression- free survival (BPFS),5- year non- event survival rate and 5- year overall survival rate were compared between two groups. Results The response rate was 97.6% in observation group,which was significantly higher than 80.5% in control group (P<0.05). The median BPFS were 33.6 months in observation group,which was significantly longer than 21.2 months in control group (P<0.05). Both 5- year non- event survival rate and 5- year overall survival rate in observation group were significantly higher than those in control group (P<0.01). Conclusion For patients with localized prostate cancer,IHT combined with125I seed implantation brachytherapy is superior to IHT alone in response rate and BPFS,and adverse reactions can be tolerable.

prostate cancer; intermittent hormonal therapy; brachytherapy;125I seed implantation; survival rate

2016-05-18

R 737.25

A

1672- 2353(2016)21-059-03

10.7619/jcmp.201621018