左氧氟沙星治療耐多藥肺結核療效與安全性的系統評價

陳海燕呼和浩特市第二醫院藥劑科，內蒙古呼和浩特 010031

左氧氟沙星治療耐多藥肺結核療效與安全性的系統評價

陳海燕
呼和浩特市第二醫院藥劑科，內蒙古呼和浩特 010031

目的 探討左氧氟沙星治療耐多藥肺結核療效與安全性。方法 選擇我院2013年2月～2015年2月收治的耐多藥肺結核患者256例，按照隨機數字法將256例患者分為兩組，對照組患者接受肺葉切除術，觀察組給予左氧氟沙星治療，觀察兩組患者的臨床療效和治療過程中不良反應發生情況。同時，觀察兩組患者治療效果，比較患者治療前后肺功能、動脈血氧分壓及免疫指標改善情況。結果 觀察組128例患者痰菌轉陰率為75.78%，病灶吸收率91.4%，不良反應總發生率5.47%；對照組128例患者痰菌轉陰80例，轉陰率62.5%，病灶吸收率79.69%，不良反應總發生率14.06%，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療后肺功能及動脈血氧分壓、免疫指標等均有所改善，但觀察組顯著優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。結論 針對耐多藥肺結核患者行左氧氟沙星治療，其治療效果較好，相較于外科手術更能快速改善患者病灶，降低治療過程中的不良反應發生率，值得臨床推廣使用。

左氧氟沙星；耐多藥肺結核；病灶變化；不良反應

肺結核主要是由結核分支桿菌引起的一種慢性傳染病，病情會向許多臟器轉移，以肺部結合感染最為常見。如果患者感染的結核分枝桿菌對一種或一種以上的抗結核藥物產生了耐藥性，即為耐藥結核病[1]。因耐多藥肺結核病的診斷復雜，且治療困難，療程往往較長，對個人、家庭及社會均造成巨大的經濟壓力，嚴重影響著患者的生活質量[2]。耐多藥肺結核不僅對患者的身體造成了嚴重的影響，更對傳染病的防控帶來了新的挑戰。加強對耐多藥肺結核患者的治療、護理及預后是保證治療效果，提高依從性的關鍵。有學者提出，利用左氧氟沙星可有效治療耐多藥肺結核，緩解患者癥狀，提

高治療效果。本研究就我院收治的256例耐多藥肺結核患者作為研究對象，分別行左氧氟沙星和手術治療，就其療效和安全性展開討論。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2013年2月～2015年2月收治的耐多藥肺結核患者256例，所有患者入院前均經胸部CT檢查、臨床診斷確診為耐多藥肺結核，符合《肺結核診斷及治療指南》[3]關于耐多藥肺結核病的診斷標準，其中浸潤型172例、空洞型84例。本次研究已獲得我院倫理委員會批準。按照隨機數字表法將256例患者分為兩組，每組128例。對照組128例患者中男70例，女58例，年齡55～68歲，平均（61.5±4.5）歲；觀察組128例患者中男68例，女60例，年齡45～60歲，平均（52.5±6.5）歲。排除意識障礙、藥物禁忌及不簽署同意書的患者，兩組患者在一般資料上比較差異無統計學意義（P＞0.05），有可比性。

1.2 納入標準

按照WHO認定，所收治的256例耐多藥肺結核患者均符合結核病患者感染的結核桿菌體外被證實至少對異煙肼、利福平耐藥的條件，患者臨床表現多樣，輕重不均，與患者的年齡、機體的免疫狀態、營養狀態、并存疾病、入侵的結核分枝桿菌的毒力、菌量及病變部位及嚴重程度等均有關系[4-6]。臨床可表現發熱、不同程度咳嗽、咳痰，部分患者可有咯血，病變廣泛時可有呼吸困難等。痰抗酸桿菌涂片呈陽性，結核分枝桿菌培養呈陽性[7]。

1.3 方法

觀察組患者均給予左氧氟沙星治療。體重＜50kg的患者給予左氧氟沙星（南陽普康集團衡淯制藥有限責任公司，H20041889）0.2g口服，體重＞50kg的患者給予左氧氟沙星0.3g，均按照2次/d的劑量，另體重＞50kg的患者給予利福平（成都錦華藥業有限責任公司，H51020787）膠囊于每日早餐前口服治療，1次/d。同時，患者在此用藥基礎上給予吡嗪酰胺（安徽東盛制藥有限公司，H34022731）0.5g頓服和異煙肼（青島黃海制藥有限責任公司，H37022242）0.3g頓服，及乙胺丁醇（安徽先求藥業有限公司，H34023529）0.75g頓服，均按照1次/d的劑量。最后，在治療過程中給予維生素B6片（北京市燕京藥業有限公司，H11020406）治療，按照2粒/次，3次/d，并給予丁胺卡那霉素（福建省泉州海峽制藥有限公司，H35021360）進行靜脈滴注。

對照組患者行肺葉切除術，術前進行藥物敏感測試，糖尿病、高血壓等并發癥的對癥治療，并根據胸部X線片及CT檢查結果確定病變位置和手術方法。行氣管插管靜脈復合麻醉，根據病變位置選擇適宜的手術方法。其中60例為前外側切口，42例為后外側切口，26例為胸腔鏡手術。術后以靜脈途徑給予抗結核治療1周，待患者狀況好轉后，給予耐多藥抗結核方案治療6～18個月。

1.4 觀察指標

治療過程中，觀察患者出現惡心、頭暈、嘔吐等不良反應的情況，并就患者連續3個月的痰菌培養情況進行對比。同時，觀察兩組患者治療效果，比較患者治療前后肺功能、動脈血氧分壓及免疫指標改善情況。首先，氣管穿刺吸取痰液標本，留痰時患者先用清水漱口數次，然后用力咯出氣管深處痰，留于玻璃、塑料小杯內或涂蠟的紙盒中。對于無痰或少痰患者可用經45℃加溫100g/L氯化鈉水溶液霧化吸入，促使痰液易于咯出。痰標本必須立即送檢，以免細胞與細菌自溶破壞。采用PCR法查痰[9]，就患者痰菌轉陰率進行對比。同時行X線胸片檢查，按照肺結核化學療法進行分析。明顯吸收：患者空洞閉合，病灶較治療前吸收＞2/3；吸收：患者空洞縮小，病灶較治療前吸收＜2/3；無變化：患者空洞無明顯變化，病灶較治療前無縮小。惡化：患者空洞無變化或擴大，病灶較治療前增大。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 治療后兩組痰菌轉陰率、病灶吸收和不良反應發生率比較

觀察組128例患者痰菌轉陰率為75.78%，病灶吸收率91.4%，不良反應總發生率5.47%。對照組128例患者轉陰率62.5%，病灶吸收率79.69%，不良反應總發生率14.06%，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05），詳見表1。

2.2 治療后兩組肺功能及動脈血氧分壓、免疫指標改善情況

兩組患者治療后肺功能及動脈血氧分壓、免疫指標等均有所改善，但觀察組顯著優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），詳見表2。

表1 兩組患者治療效果及不良反應發生情況[n（%）]

表2 兩組患者身體各項指標改善情況

3 討論

作為一種傳染性極高的慢性傳染病，肺結核對人的身體健康危害是非常大的，是全世界人民都非常關注的傳染性疾病，合理的診斷和化療方案是提高患者治愈率，幫助預后的關鍵。針對肺結核疾病而言，排菌者是主要的傳染源，患者臨床癥狀主要表現為低熱、盜汗、乏力，甚至伴有咯血等情況，患者肺部體征依照病情的輕重、范圍的不同而表現為陽性和不易察覺的陽性體征[8]。目前，大多數的肺結核患者都是接受常規抗結核治療后，而存在很大一部分同時耐利福平和異煙肼的結核患者，這也就是我們所說的耐多藥肺結核。根據WHO 2008年報道顯示，全球結核病總耐藥率為20.0%，耐多藥率為5.3%，估計全球耐多藥結核病為50萬例，其中，被WHO認定的27個耐藥高負擔國家占了病例總數的85%[9-11]。

耐多藥肺結核疾病主要是因為治療方案不合理，在初期肺結核病的治療中藥物聯用不恰當、不合理，用藥劑量不足、服用方式不正確或患者復發處理不當等原因造成。事實上，耐藥主要是因為結核桿菌基因突變導致，當染色體靶基因一個或幾個核苷酸突變、消失或替代后，就造成了核苷酸編碼錯誤致氨基酸錯位排列，從而影響了藥物與靶位酶結合產生耐藥性[12]。如何判斷肺結核患者是否耐藥也是及早治療和緩解患者疾病的關鍵，一般情況下，針對耐多藥肺結核主要通過對患者的痰液、胸液及腦脊液進行結核菌培養和藥敏測試，如果藥敏測試結果證實存在對中抗結核藥物耐藥則可以確診，此時，患者痰菌培養結果成陽性[13]。

因耐多藥肺結核的診斷較為復雜、治療困難，治療過程漫長，醫藥費用開支較大，這也給患者及其家庭帶來了巨大的壓力。目前，手術治療和藥物治療是主要的治療方式，但兩者療效尚不明確。手術治療主要采用的是全肺再切除術術前進行藥物敏感測試，糖尿病、高血壓等并發癥的對癥治療，并根據胸部X線片及CT檢查結果確定病變位置和手術方法。行氣管插管靜脈復合麻醉，根據病變位置選擇適宜的手術方法。包括前外側肺葉切除、外側切口、全肺葉切除等[14]。外科手術治療已經有100多年的歷史，大體上分為萎陷療法、肺切除療法等。肺切除療法根據病灶所在的位置，才缺非接觸方式，盡管其能夠切除絕大部分的病灶，但對于浸潤型肺結核患者來說，不僅部分正常組織受到了損傷，更可能因病灶清除不佳最終引起疾病復發。

鹽酸左氧氟沙星是抗菌譜廣的藥物，適用于敏感菌引起的泌尿生殖系統感染，其半衰期較長、副作用少，組織分布廣，耐藥率較低。其抗菌活性是氧氟沙星的兩倍，但其不良反應只是氧氟沙星的1/3，對大多數腸桿菌科細菌，如大腸埃希菌、克雷白菌屬、沙雷菌屬、變形桿菌屬、志賀菌屬、沙門菌屬、枸櫞酸桿菌具有較強的抑制作用。針對泌尿生殖系統感染，因患者組織滲透性較強，使用鹽酸左氧氟沙星后能夠在炎癥部位達到有效的治療濃度，因此臨床上還常常將其用于急性前列腺炎、急性附睪炎、宮腔感染、子宮附件炎、盆腔炎等疾病的治療。并對胃腸道有一定的抗菌作用，能夠顯著抑制幽門螺桿菌等腸道病菌的活性，對消化系統感染有較好的治療效果。

有研究表明，左氧氟沙星的抗菌活性比氧氟沙星高出許多，也因此使得氧氟沙星在臨床上逐漸被左氧氟沙星所取代，而替硝唑與甲硝唑都是硝基咪唑類，對于革蘭陽性厭氧菌等的抗菌活性要明顯高于甲硝唑，并且對患者的不良影響也較少。這與本次研究結果顯示的觀察組128例患者痰菌轉陰率為75.78%，病灶吸收率91.4%，比較對照組差異有統計學意義的結論相符。另外，研究結果還得出，

兩組患者治療后肺功能及動脈血氧分壓、免疫指標等均有所改善，但觀察組顯著優于對照組，差異有統計學意義。這說明，患者用藥后可顯著降低心肌收縮力、降低心動頻率，擴張肺部末梢血管，降低外周阻力，并且該藥物還具有止痛、消炎、抗肺纖維化的作用，能夠抑制膠原基因轉錄，保護肺泡表面活性物質。

根據基因和分子生物學分析可見，耐多藥肺結核是因繼發結合分枝桿菌通過突變從而改變藥物八項而稀釋藥物濃度的。耐多藥肺結核的產生最初是因耽擱藥物靶向基因的突變累及，使得耐藥率非常高。而左氧氟沙星的抗菌活性較強，且耐藥率較低，患者的耐受性也較好，因此不良反應較少。本次研究結果顯示，觀察組患者不良反應總發生率5.47%顯著低于對照組不良反應14.06%，差異有統計學意義。這與李文婧等[15]的研究結果相似，其針對收治的33例耐多藥肺結核患者給予左氧氟沙星治療，提示，當利用大劑量的左氧氟沙星注射液聯合使用某些有相互作用傾向藥物時，其不良反應的發生率可能明顯增加，注射給藥的峰濃度值明顯高于口服，但生物利用度和半衰期的差別不大。因此，在實際的用藥過程中，建議根據患者的體重和病情變化情況制定出適當的用藥劑量，在治療前應先詢問患者的過敏史和既往病史，排除對喹諾酮類藥物過敏的患者，對有嚴重心血管疾病或者心律失常的患者應慎用，以降低不良反應發生情況。

另外研究還得出，兩組患者治療后肺功能及動脈血氧分壓、免疫指標等均有所改善，但觀察組顯著優于對照組，差異有統計學意義。這是因為患者在用藥后，可有效降低心肌耗氧量，擴張肺部末梢血管，降低外周阻力，并且該藥物還具有止痛、消炎、抗肺纖維化的作用，能夠抑制膠原基因轉錄，從而使塵肺病中的膠原蛋白合成受到抑制，增殖相關纖維細胞，保護肺泡表面活性物質，最終改善患者肺功能，提高動脈氧分壓。

綜上所述，針對耐多藥肺結核患者行左氧氟沙星治療，其治療效果較好，相較于外科手術更能快速改善患者病灶，降低治療過程中的不良反應發生率，改善肺功能。

[1] 朱瓊香.左氧氟沙星治療耐多藥肺結核病近期臨床療效觀察[J].海南醫學，2014，11（24）：3627-3629.

[2] 曾蜀.左氧氟沙星治療耐多藥肺結核臨床觀察[J].中國醫藥導報，2011，8（23）：65-66.

[3] 趙慶波，韓娟，喬著意，等.莫西沙星與左氧氟沙星對青年耐多藥肺結核的療效研究[J].西南國防醫藥，2014，24（1）：38-41.

[4] 劉桂華，衣華.左氧氟沙星聯合生脈散治療耐多藥肺結核20例[J].現代中西醫結合雜志，2009，18（13）：1499-1499.

[5] 梁麗麗，劉新，馬蕓，等.聯合應用莫西沙星或左氧氟沙星治療耐多藥肺結核療效研究[J].中國全科醫學，2011，14（13）：1451-1453，1458.

[6] 溫恩明，鐘球，尹建軍，等.左氧氟沙星片治療耐多藥肺結核致不良反應28例分析[J].廣東醫學，2010，31（15）：1936-1937.

[7] 梁麗麗，劉新，馬蕓，等.聯合應用莫西沙星或左氧氟沙星治療耐多藥肺結核療效研究[J].中國全科醫學，2011，14（13）：1451-1453，1458.

[8] 朱航，雷迅，張帆，等.左氧氟沙星治療耐多藥肺結核療效與安全性的系統評價[J].中國循證醫學雜志，2012，12（2）：201-208.

[9] 李文濤，姜格寧，高文，等.耐多藥肺結核188例的外科治療[J].中華結核和呼吸雜志，2006，29（8）：524-526.

[10] 何文富，曾永保，陳乾，等.含莫西沙星方案治療耐多藥肺結核臨床療效觀察[J].山東醫藥，2013，53（14）：79-81.

[11] 王群.含結核靈片復治方案治療45例耐多藥肺結核療效觀察[J].重慶醫學，2009，38（1）：88-89.

[12] 陳啟亮，陳亮，尹建軍，等.含左氧氟沙星及卷曲霉素方案治療耐多藥肺結核近期療效分析[J].中華結核和呼吸雜志，2003，26（8）：454-457.

[13] 郝曉暉，姚嵐，唐神結，等.初治耐多藥肺結核臨床療效及其轉歸隊列分析[J].中華傳染病雜志，2012，30（3）：157-161.

[14] 邊學峰，孟慶躍，孫強，等.耐多藥肺結核患者首次就診過程調查[J].醫學與哲學，2010，31（14）：32-34.

[15] 李文婧，孫強，邊學峰，等.33例耐多藥肺結核患者督導服藥現狀研究[J].醫學與哲學，2011，32（4）：35-36，38.

System evaluation of efficacy and safety of levofloxacin in treatment of multi drug resistant pulmonary tuberculosis

CHEN Haiyan
Department of Pharmacy, Hohhot Second Hospital, Hohhot 010031, China

Objective To explore the efficacy and safety of levofloxacin in treatment of multi drug resistant pulmonary tuberculosis. Methods 256 cases of patients with multi drug resistant pulmonary tuberculosis cured in our hospital from February 2013 to February 2015 were selected and randomly divided into two groups. Patients in control group were treated with lobectomia pulmonalis, and patients in observation group were treated with levofloxacin. Clinical efficacy and adverse reactions situation occurred in the course of the treatment of the two groups were observed. Meanwhile, treatment effects of the two groups were observed, improvement of pulmonary function, arterial oxygen partial pressure and immune index before and after the therapy were compared. Results The sputum negative conversion rate was 75.78% of the 128 cases in observation group, lesion absorption rate was 91.4%, and the incidence of adverse reactions was 5.47%. The 128 patients in control group, there were 80 cases of negative sputum with negative rate of 62.5%, lesion absorption rate was 79.69%, and the incidence of adverse reactions was 14.06%. There were statistically significant differences between the two groups(P＜ 0.05). The pulmonary function and arterial oxygen partial pressure and immune parameters were all improved in the two groups after treatment. But the observation group was significantly better than the control group. The difference was statistically significant (P＜0.05). Conclusion Levofloxacin in treatment of multi drug resistant pulmonary tuberculosis has good clinical efficacy. Compared with surgical procedures, it can improve patient's focus more rapidly, and reduce the incidence of adverse reactions in the treatment process. It is worthy of clinical popularization and application.

Levofloxacin; Multi drug resistant pulmonary tuberculosis; Lesion; Adverse reaction

R521

B

2095-0616（2016）16-46-04

2016-04-13）