間隔一個月和兩周行內鏡下食管靜脈曲張套扎術預防肝硬化患者再出血的隨機對照研究

鄭鳳敏，呂 源，武永樂，平春霞，宋燕明

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·論著·

間隔一個月和兩周行內鏡下食管靜脈曲張套扎術預防肝硬化患者再出血的隨機對照研究

鄭鳳敏，呂 源，武永樂，平春霞，宋燕明

背景 內鏡下食管靜脈曲張套扎術(EVL)為有效預防肝硬化食管靜脈曲張破裂再出血的方法。然而，最佳EVL間隔時間仍不清楚。目的 比較間隔1個月和兩周行EVL預防肝硬化患者再出血的有效性和安全性。方法 選取2009年1月—2012年10月于首都醫科大學附屬北京佑安醫院治療的肝硬化急性食管靜脈曲張破裂出血患者為研究對象，采用密閉信封法隨機分為每月組和兩周組。記錄患者病因、癥狀、體征、內鏡下活動性出血、胃底靜脈曲張情況，檢測靜脈血清蛋白、總膽紅素、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)水平及凝血酶原時間，采用Child-Pugh分級標準、終末期肝病模型(MELD)和Beppu評分系統評價患者疾病嚴重程度。患者入院12 h內行急診EVL治療，每月組行EVL的間隔時間為28 d，兩周組行EVL的間隔時間為兩周。術后對患者進行隨訪，主要終點是再出血，次要終點是食管靜脈曲張復發、EVL相關不良事件和死亡。結果 本研究共入選70例患者，兩組各35例。兩組再出血發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。AST水平是肝硬化患者EVL后再出血的獨立影響因素〔HR=1.02,95%CI(1.00,1.03),P=0.012〕。兩組食管靜脈曲張復發率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。兩組胸悶、胸骨后疼痛、吞咽困難/疼痛發生率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。兩周組EVL后潰瘍發生率高于每月組〔57.1%(20/35)與11.4%(4/35),P<0.001〕。兩組患者病死率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。Child-Pugh分級是肝硬化患者EVL后死亡的影響因素〔HR=2.95,95%CI(1.06,8.21),P=0.039〕。結論 EVL間隔時間為1個月和兩周在預防肝硬化患者再出血、食管靜脈曲張復發及死亡方面效果相當，但間隔兩周行EVL的患者EVL后潰瘍的發生率高于間隔時間為1個月的患者。

食管和胃靜脈曲張；內鏡下食管靜脈曲張套扎術；間隔時間；出血；復發；隨機對照試驗

鄭鳳敏，呂源，武永樂，等.間隔一個月和兩周行內鏡下食管靜脈曲張套扎術預防肝硬化患者再出血的隨機對照研究[J].中國全科醫學，2016，19(35)：4328-4332.[www.chinagp.net]

ZHENG F M,LYU Y,WU Y L,et al.A randomized controlled trial on endoscopic esophageal varices ligation at one-month and two-week intervals in preventing patients with liver cirrhosis from rebleeding[J].Chinese General Practice，2016，19(35)：4328-4332.

食管胃底靜脈曲張破裂出血是肝硬化患者常見和嚴重的并發癥。首次發生食管靜脈曲張破裂出血的肝硬化患者1年內再出血發生率為60%，再出血病死率約為20%[1]。除晚期肝硬化患者外，推薦對患者實施食管靜脈曲張破裂出血二級預防以延長患者生存時間和改善臨床結局。內鏡和藥物是常用的治療方法。內鏡治療包括內鏡下注射硬化劑(EIS)治療和內鏡下食管靜脈曲張套扎術(EVL)，通過引起血栓形成和纖維化消除靜脈曲張。由于EVL更加安全、有效，并且再出血發生率低，目前已取代EIS成為首選的內鏡治療方法[2]。

為防止食管靜脈曲張破裂再出血，有研究建議每1～2周重復行一次EVL直至食管靜脈曲張消失[3-4]，然而目前證據尚不充足。另外，也有研究顯示每3～4周重復行EVL可降低患者食管靜脈曲張破裂再出血發生率和病死率[5-6]。有研究認為，EVL間隔時間為1～2周時，EVL后淺潰瘍可能會影響治療效果[7]。日本一項隨機對照研究顯示，每兩個月行一次EVL可提高靜脈曲張閉塞率，降低靜脈曲張的復發率，并減少其他治療的需求[8]。然而，理論上講，因為只有在較短的治療周期內閉塞曲張靜脈才能顯著降低患者EVL后食管靜脈曲張破裂再出血發生率，因此兩個月間隔時間對于靜脈曲張破裂出血的二級預防并不合理。美國一項關于預防食管靜脈曲張破裂再出血的回顧性研究顯示，EVL間隔時間≥3周組較間隔時間<3周組更有效[9]。鑒于EVL治療肝硬化患者的間隔時間尚存在爭議，本研究采用隨機對照試驗探討間隔1個月和兩周行EVL對肝硬化患者的干預效果，為明確EVL的最佳間隔時間提供參考。

1 對象與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：(1)符合《病毒性肝炎防治方案》中肝硬化的診斷標準，即在慢性肝炎基礎上，肝組織病理學表現為彌漫性肝纖維化及結節形成[10]；(2)存在肝硬化導致的門脈高壓癥；(3)活動性或近期發生食管靜脈曲張破裂出血。排除標準：(1)年齡>80歲或<20歲；(2)肝細胞癌或其他惡性腫瘤；(3)腦血管意外、尿毒癥、急性冠脈綜合征，或其他嚴重疾病；(4)有胃底靜脈曲張破裂出血史；(5)有EIS、EVL或氰基丙烯酸酯注射治療史，或β-受體阻滯劑服用史；(6)有經頸靜脈肝內門體靜脈分流術(TIPS)治療史；(7)重度黃疸(總膽紅素>10 mg/dl)；(8)二度及以上肝性腦病；(9)第一次EVL后未控制的食管靜脈曲張破裂出血；(10)入院48 h內死亡；(11)拒絕參加本研究。

1.2 研究對象 選取2009年1月—2012年10月于首都醫科大學附屬北京佑安醫院治療的肝硬化急性食管靜脈曲張破裂出血的患者，患者入院12 h內行急診EVL治療。采用按順序編碼、不透光、密閉信封方法將符合條件的患者隨機分為每月組和兩周組。患者均簽署知情同意書，本研究經本院醫學倫理委員會批準。

1.3 方法

1.3.1 基線評估 完善乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)標志物，自身免疫標志物、血清銅藍蛋白、尿銅、血清鐵和鐵蛋白等檢查明確肝硬化病因。記錄患者癥狀(嘔血、黑便)、體征(腹腔積液、肝性腦病、紅色征)，以及內鏡下活動性出血、胃底靜脈曲張情況，檢測靜脈血清蛋白、總膽紅素、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)水平及凝血酶原時間。采用Child-Pugh分級標準和終末期肝病模型(MELD)[11]評價肝臟疾病嚴重程度，Beppu評分系統[12]評價食管靜脈曲張嚴重程度。

1.3.2 EVL 每月組行EVL的間隔時間為28 d，兩周組間隔時間為兩周。EVL主要過程：在內鏡前端安裝套扎器，插入內鏡尋找病變，確定結扎部位及順序；將外罩對準套扎部位，持續負壓吸引將組織吸入外罩腔內，拉動操作鋼絲橡皮圈即脫落扎于病變基底部，此時可見被套扎靜脈局部呈紫色息肉狀，反復數次結扎多個部位。

1.3.3 隨訪 采用電話隨訪方式對患者進行隨訪，隨訪頻率為2次/月，主要終點是再出血，次要終點是食管靜脈曲張復發，EVL相關不良事件(胸悶、胸骨后疼痛、吞咽困難/疼痛、EVL后潰瘍、食管狹窄)和死亡。隨訪截止時間為2015-05-30。

1.4 質量控制 研究人員積極解答患者疑問，督促患者定期復查，加強聯絡以提高患者依從性。研究人員均進行嚴格的培訓及技術質控，患者隨訪數據及時完善病例報告表并核實。

2 結果

2.1 試驗流程 本研究篩選214例患者，排除144例，70例患者隨機分為每月組(35例)和兩周組(35例)，無患者失訪，試驗流程見圖1。

2.2 臨床特征 兩組患者性別、年齡、肝硬化病因、癥狀、腹腔積液、肝性腦病、紅色征、內鏡下活動性出血、胃底靜脈曲張比例，清蛋白、總膽紅素、AST、ALT水平和凝血酶原時間，以及Child-Pugh分級、MELD評分、Beppu分級比較，差異均無統計學意義(P>0.05，見表1)。

2.3 隨訪結果 每月組隨訪時間為23.0(17.3)個月，兩周組隨訪時間為23.2(18.5)個月。

2.4 再出血 每月組與兩周組EVL次數〔(2.3±2.0)次與(3.0±1.8)次〕比較，差異無統計學意義(t=1.539,P=0.128)。每月組6例(17.1%)發生食管靜脈曲張破裂再出血，其中2例為Child-Pugh A級，3例為Child-Pugh B級，1例為Child-Pugh C級；兩周組7例(20.0%)發生食管靜脈曲張破裂再出血，其中3例為Child-Pugh A級，2例為Child-Pugh B級，2例為Child-Pugh C級。兩組發生食管靜脈曲張破裂再出血的患者均接受降門脈壓治療和急診EVL治療，兩周組2例EVL后潰瘍出血患者接受抑酸治療或組織膠治療。兩組再出血發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05，見表2)。

多因素Cox比例風險回歸模型顯示，AST水平是肝硬化患者EVL后再出血的獨立影響因素〔β=0.020，SE=0.326，Wald χ2值=6.298，HR=1.02,95%CI(1.00,1.03),P=0.012〕。

圖1 試驗流程圖

2.5 食管靜脈曲張復發 每月組8例(22.9%)發生食管靜脈曲張復發，EVL后至復發時間為9.9(6.2)個月；兩周組12例(34.3%)發生食管靜脈曲張復發，EVL后至復發時間為9.0(5.4)個月。發生食管靜脈曲張復發的患者經1～3次EVL后再次實現了食管靜脈曲張閉塞。兩組食管靜脈曲張復發率比較，差異無統計學意義(P>0.05,見表2)。

2.6 EVL相關不良事件 兩組出現的胸悶、胸骨后疼痛、吞咽困難/疼痛等EVL相關不良事件較為短暫，持續時間不超過48 h。兩組胸悶、胸骨后疼痛、吞咽困難/疼痛發生率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。兩周組EVL后潰瘍發生率高于每月組，差異有統計學意義(P<0.001，見表2)。

2.7 死亡 每月組患者死亡6例(17.1%)，死亡原因為食管靜脈曲張破裂出血2例，自發性細菌性腹膜炎2例，1型肝腎綜合征1例，感染性心內膜炎1例；兩周組患者死亡6例(17.1%)，死亡原因為自發性細菌性腹膜炎3例，食管靜脈曲張破裂出血2例，大腸埃希菌菌血癥1例。兩組患者病死率比較，差異無統計學意義(P>0.05，見表2)。

表1 兩組患者臨床特征比較

注：HBV=乙型肝炎病毒，HCV=丙型肝炎病毒，AST=天冬氨酸氨基轉移酶，ALT=丙氨酸氨基轉移酶，MELD=終末期肝病模型；a為χ2值，b為Z值，余檢驗統計量值為t值

表2 兩組終點事件發生率比較〔n(%)〕

注：EVL=食管靜脈曲張套扎術

多因素Cox比例風險回歸模型分析顯示，Child-Pugh分級是肝硬化患者EVL后死亡的影響因素〔β=1.082，SE=0.463，Wald χ2值=2.260,HR=2.95,95%CI(1.06,8.21),P=0.039〕。

3 討論

肝硬化患者食管靜脈曲張破裂出血最常見的二級預防方法為采用EVL直接閉塞曲張靜脈，以及采用非選擇性β-受體阻滯劑(伴或不伴硝酸鹽類)降低門脈壓力[13-14]。然而，目前尚缺乏關于EVL間隔時間的頭對頭對照研究，尤其是食管靜脈曲張破裂出血二級預防方面。從不同的隨機臨床試驗中提取數據顯示，接受EVL的患者平均再出血發生率為32%(20%～43%)[1]。內鏡醫師的技能和EVL治療的間隔時間可能是食管靜脈曲張破裂出血的危險因素[15]。在美國，專家建議每1～2周重復行EVL至食管靜脈曲張閉塞作為食管靜脈曲張破裂出血的二級預防。然而，很多內鏡醫師和肝臟學專家就EVL的最佳間隔時間存在爭議[8,15-18]。例如，日本一項隨機對照研究表明，EVL間隔兩個月較間隔兩周能更好地減少食管靜脈曲張的復發，而該研究中接受EVL治療的患者多數為食管靜脈曲張破裂出血的一級預防，所以其預防再出血的EVL間隔時間是不合理的[8]。

本研究中，每月組中有6例(17.1%)發生食管靜脈曲張破裂再出血，兩周組為7例(20.0%)。兩周組有2例患者發生EVL后潰瘍出血，而每月組未有患者發生EVL后潰瘍出血。2例EVL后潰瘍出血均發生在靜脈曲張閉塞前，1例發生在EVL術中，另1例發生在第二次EVL后第5天。法國一項大型病例對照研究表明，EVL后潰瘍出血較為罕見，但后果嚴重，其病死率高達52%，再出血的獨立影響因素有既往靜脈曲張破裂出血史、高血小板比例和低凝血酶原指數[19]。

POZA等[17]研究表明，經EVL后約90%的患者取得了食管靜脈曲張閉塞，但約40%的患者1年內發生食管靜脈曲張復發。HOU等[20]報道，食管靜脈曲張復發可通過重復EVL進行治療，且不會增加再出血風險和額外的內鏡治療。本研究未發現兩組食管靜脈曲張復發率存在差異。HOU等[20]研究發現，在食管靜脈曲張復發患者中，兩周組(12例)食管靜脈曲張破裂再出血5例，每月組(8例)為2例。而本研究發現，食管靜脈曲張閉塞前，兩周組發生靜脈曲張破裂再出血2例，而每月組為4例；在食管靜脈曲張閉塞后，兩周組靜脈曲張破裂再出血5例，每月組為2例。提示與每月組相比，每兩周重復行EVL可能會使食管靜脈曲張提前閉塞，閉塞前再出血發生率較低，但卻易引起靜脈曲張破裂及靜脈曲張破裂再出血。

目前歐美專家多建議間隔1～2周重復EVL治療[3-4]。歐美患者一般依從性好，健康意識強，就診時病情相對穩定，營養狀態尚好，間隔1～2周重復EVL治療效果尚好。但目前我國患者就診時病情重，肝功能損傷明顯，營養狀態差。因此,如按歐美的建議間隔1～2周重復EVL，內鏡下發現套扎環未完全脫落，形成多發活動期潰瘍,無法再次進行EVL。需給予患者質子泵抑制劑，促進潰瘍愈合后方能進行下一次EVL。

綜上所述，本研究通過隨機對照試驗表明，EVL間隔時間為1個月和兩周在預防肝硬化患者再出血、食管靜脈曲張復發及死亡方面效果相當，但間隔時間為兩周行EVL的患者EVL后潰瘍的發生率高于間隔時間為1個月的患者。受患者基線特征、內鏡醫生技能等因素的影響，不同研究就肝硬化患者EVL間隔時間效果的比較結果存在一定的差異，尚需多中心的隨機對照試驗進一步證實。

作者貢獻：鄭鳳敏進行試驗設計與實施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責；呂源、武永樂進行試驗實施、評估、資料收集；平春霞、宋燕明進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：吳立波)

A Randomized Controlled Trial on Endoscopic Esophageal Varices Ligation at One-month and Two-week Intervals in Preventing Patients with Liver Cirrhosis from Rebleeding

ZHENGFeng-min,LYUYuan,WUYong-le,PINGChun-xia,SONGYan-ming.

DepartmentofGastroenterology,BeijingYouanHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100069,China

Correspondingauthor:LYUYuan,DepartmentofGastroenterology,BeijingYouanHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100069,China;E-mail:36393710@qq.com

Background Endoscopic esophageal varices ligation(EVL) is an effective method of preventing liver cirrhosis patients′ esophageal variceal from rupture and rebleeding.However,the optimal interval time of EVL is still unclear.Objective To compare the effectiveness and safety of EVL at one-month and two-week intervals in preventing patients with liver cirrhosis from rebleeding.Methods Liver cirrhosis patients with acute esophageal variceal bleeding who were treated at Beijing Youan Hospital,Capital Medical University from January 2009 to October 2012 were selected as research objects and randomly divided into one-month interval group and two-week interval group using sealedopaque envelopes.The pathogenesis,symptoms,signs,situation of endoscopic active bleeding and gastric varices of patients,levels of Alb,TBiL,AST,ALT,PT were recorded,the disease severity of patients was assessed by Child-Pugh grading criteria,model for end-stage liver disease(MELD) and Beppu scoring system.Patients who were admitted to hospital within 12 hours received emergency EVL treatment,the interval period of one-month interval group performing EVL was 28 d,and that of two-week interval group was 2 weeks.Postoperative follow-up was made to patients,the primary endpoint was rebleeding,and secondary endpoints were esophageal variceal recurrence,EVL-related adverse events and death.Results 70 patients were finally recruited,and each group had 35 cases.There was no significant difference in occurrence rate of rebleeding between two groups(P>0.05).AST level was an independent influence factor of liver cirrhosis patients post-EVL developing rebleeding〔HR=1.02,95%CI(1.00,1.03),P=0.012〕.There was no significant difference in the recurrence rate of esophageal varices between two groups(P>0.05).There were no significant difference in the incidence of chest pain,sternal pain and dysphagia/pain between two groups(P>0.05).The incidence of ulceration after EVL in two-week interval group was higher than that in one-month interval group〔57.1%(20/35) vs. 11.4%(4/35),P<0.001〕.There was no significant difference in fatality rate of patients between two groups(P>0.05).Child-Pugh grading was an influence factor for post-EVL death in patients with liver cirrhosis〔HR=2.95,95%CI(1.06,8.21),P=0.039〕.Conclusions The effects of EVL at one-month and two-week intervals on preventing liver cirrhosis patients from rebleeding,recurrence of esophageal varices and death are equivalent,but the occurrence rate of post-EVL ulcerous of patients underwent EVL at two-week interval is higher than that of patients underwent EVL at one-month interval.

Esophageal and gastric varices;Endoscopic esophageal variceal ligation;Interval time;Bleeding;Recurrence;Randomized controlled trial

100069北京市，首都醫科大學附屬北京佑安醫院消化中心

呂源，100069北京市，首都醫科大學附屬北京佑安醫院消化中心；E-mail：36393710@qq.com

R 571.3

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.35.008

2016-05-07；

2016-10-24)