恩格列凈治療2型糖尿病安全性的系統評價

房劍英，牛 林（四川石油管理局總醫院，成都 610213）

恩格列凈治療2型糖尿病安全性的系統評價

房劍英＊，牛 林（四川石油管理局總醫院，成都 610213）

目的：系統評價恩格列凈治療2型糖尿病的安全性，為臨床提供循證參考。方法：計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、EMBase、中國期刊全文數據庫、萬方數據庫、中文科技期刊數據庫，收集恩格列凈（試驗組）對比安慰劑（對照組）治療2型糖尿病的隨機對照試驗（RCT），提取資料并進行質量評價后，采用Rev Man 5.3統計軟件進行Meta分析。結果：共納入7項RCT，合計10 267例患者。Meta分析結果顯示，試驗組患者不良事件發生率顯著低于對照組[RR＝0.98，95%CI（0.97，0.99），P＝0.006]，生殖道感染發生率顯著高于對照組[RR＝3.85，95%CI（3.11，4.75），P＜0.001]，差異均有統計學意義；兩組患者低血糖發生率[RR＝1.01，95%CI（0.96，1.07），P＝0.66]和尿路感染發生率[RR＝1.00，95%CI（0.91，1.10），P＝0.95]比較差異均無統計學意義。結論：恩格列凈治療2型糖尿病的總體安全性較好，臨床使用時應注意防止患者生殖道感染。

恩格列凈；用藥安全性；Meta分析；鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2

鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑恩格列凈（E. mpagliflozin，EMPA）是一種新型降糖藥。雖然有大型研究顯示SGLT2抑制劑可有效降低糖化血紅蛋白，對于經飲食和鍛煉控制不佳的2型糖尿病，SGLT2抑制劑不僅可有效改善血糖，還可降低患者體質量和改善血脂[1]，但對該類藥物使用過程中的安全性，如低血糖及泌尿生殖道感染發生率等研究較少，尤其是該類最新上市的藥品恩格列凈，其安全性的研究更是少有報道。因此，本研究采用Meta分析的方法系統評價了恩格列凈治療2型糖尿病的安全性，以期為臨床提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的隨機對照試驗（RCT），語種限定為英文和中文。

1.1.2 研究對象 年齡＞18歲，參照世界衛生組織（WHO）或美國糖尿病協會（ADA）及《中國2型糖尿病防治指南（2013年版）》診斷為2型糖尿病?；颊咝詣e不限。

1.1.3 干預措施 試驗組患者給予恩格列凈10 mg/d或25 mg/d，qd；對照組患者給予安慰劑。

1.1.4 結局指標 不良事件發生率；低血糖發生率；與用藥相關的尿路感染發生率及生殖道感染發生率。

1.1.5 排除標準 患者有需要救助的低血糖發作史；有嚴重糖尿病并發癥及糖尿病酮癥酸中毒史；存在泌尿或生殖道感染。文獻僅有摘要，無法提取所需數據行Meta分析的研究。

1.2 檢索策略

以“Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor”“SGLT2 inhibitor”“Empagliflozin”“Randomized controlled trial”為英文檢索詞，以“恩格列凈”“選擇性鈉-葡萄糖共轉運體”“鈉-葡萄糖協同轉運蛋白”為中文檢索詞，計算機檢索PubMed、EMBase、Cochrane圖書館、中國期刊全文數據庫、萬方數據庫、中文科技期刊數據庫，檢索時限為各數據庫建庫起至2015年10月，并追溯納入研究的參考文獻，同時手工檢索相關學術會議資料。檢索策略選用主題詞與自由詞相結合的方式。

1.3 資料提取與質量評價

由兩位評價員獨自提取納入文獻資料，按照Cochrane系統評價員手冊5.0版中RCT質量評價標準進行方法學評價，內容包括隨機分配方法、分配方案隱藏、盲法（無、單盲、雙盲）、結局指標數據的完整性、有無失訪或退出。

1.4 統計學方法[2-3]

選用Cochrane協作網提供的Rev Man 5.3統計軟件進行Meta分析。異質性采用I2及q檢驗。如果各研究間無統計學異質性（P＞0.1，I2≤50%），采用固定效應模型進行Meta分析；反之，則采用隨機效應模型進行Meta分析。同時，采用逐項研究排除法檢測敏感性及發表偏倚，必要時進行Meta回歸運算。計數資料采用相對危險度（RR）及95%置信區間（CI）表示。Meta分析的檢驗水準為α＝0.05。P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入研究基本信息

初次共檢出208篇文獻，查看文獻摘要及全文閱讀后，按照納入與排除標準篩選文獻，最終納入7篇（項）RCT，共計10 267例患者[4-10]。納入研究例數最多為7 020例[8]，最少為60例[5]；研究周期（療程）通常為24周，最長為161周（中位數為3.1年）[8]，最短為4周（28 d）[5]。納入研究患者的基線水平基本一致。雖然各研究的側重點不同，但都給出了用藥安全性的具體數據。

2.2 方法學質量評價結果

納入7項研究均選用雙盲、計算機序列隨機分組及分配隱藏法[4-10]。納入研究偏倚風險見圖1、圖2。

圖1 偏倚風險條形圖Fig 1 Bar graph of bias risk

圖2 偏倚風險總圖Fig 2 Summary of bias risk

2.3 Meta分析結果

2.3.1 不良事件發生率 7項研究均報道了不良事件發生率[4-10]，各研究間無統計學異質性（P＝0.82，I2＝0），采用固定效應模型分析，詳見圖3。Meta分析結果顯示，試驗組患者不良事件發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義[RR＝0.98，95%CI（0.97，0.99），P＝0.006]。按照恩格列凈不同劑量進一步行亞組分析，結果發現恩格列凈10 mg/d的不良事件發生率與對照組比較，差異無統計學意義[RR＝0.98，95%CI（0.96，1.00），P＝0.06]，而25 mg/d的不良事件發生率顯著高于對照組，差異有統計學意義[RR＝0.98，95%CI（0.96，1.00），P＝0.05]，提示不良事件發生率與給藥劑量呈正相關。

2.3.2 低血糖發生率 7項研究均報道了低血糖發生率[4-10]，各研究間無統計學異質性（P＝0.31，I2＝14%），采用固定效應模型分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，試驗組患者低血糖發生率與對照組比較，差異無統計學意義[RR＝1.01，95%CI（0.96，1.07），P＝0.66]。按照恩格列凈不同劑量進一步行亞組分析，結果發現不同劑量恩格列凈的低血糖發生率與對照組比較差異均無統計學意義[10 mg/d：RR＝1.02，95%CI（0.94，1.10），P＝0.69；25 mg/d：RR＝1.01，95%CI（0.93，1.10），P＝ 0.82]，提示低血糖發生率與給藥劑量無關。

圖3 兩組患者不良事件發生率的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of adverse events in 2 groups

圖4 兩組患者低血糖發生率的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of hypoglycemic incidence in 2 groups

2.3.3 尿路感染發生率 7項研究均報道了尿路感染發生率[4-10]，各研究間無統計學異質性（P＝0.99，I2＝0），采用固定效應模型進行分析，詳見圖5。Meta結果分析顯示，兩組患者尿路感染發生率比較差異無統計學意義[RR＝1.00，95%CI（0.91，1.10），P＝0.95]。按照恩格列凈不同劑量進一步行亞組分析，結果發現不同劑量恩格列凈的尿路感染發生率與對照組比較差異均無統計學意義[10 mg/d：RR＝1.02，95%CI（0.89，1.16），P＝0.77；25 mg/d：RR＝0.97，95%CI（0.85，1.11），P＝0.71]，提示尿路感染發生率與給藥劑量無關。

2.3.4 生殖道感染發生率 7項研究均報道了生殖道感染發生率[4-10]，各研究間無統計學異質性（P＝0.67，I2＝0），采用固定效應模型進行分析，詳見圖6。Meta分析結果顯示，試驗組患者生殖道感染發生率顯著高于對照組，差異有統計學意義[RR＝3.85，95%CI（3.11，4.75），P＜0.001]。按照恩格列凈不同劑量進一步行亞組分析，結果發現不同劑量恩格列凈的生殖道感染發生率顯著高于對照組，差異均有統計學意義[10 mg/d：RR＝3.86，95%CI（2.86，5.20），P＜0.001；25 mg/d：RR＝3.83，95%CI（2.85，5.17），P＜0.001]，提示生殖道感染發生率與給藥劑量有關。

圖5 兩組患者尿路感染發生率的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of UTI incidence in 2 groups

圖6 兩組患者生殖道感染發生率的Meta分析森林圖Fig 6 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of reproductive tract infection in 2 groups

2.4 敏感性分析和發表偏倚分析

采取逐項研究剔除后再統計的方法對此次Meta分析結果進行敏感性分析。結果顯示，剔除前后的分析結果差異無統計學意義，表明本研究結論穩定性較好[11]。

藥源性低血糖是降糖藥安全性的一個重要指標，因此選用低血糖發生率（恩格列凈10 mg/d vs.對照組，中度異質性，固定效應模型）進行倒漏斗圖分析，詳見圖7。由圖7可以看出，有1項研究落在虛線95%CI外[4]，由此表明可能存在發表偏倚。因此，再用逐項研究排除法進行敏感性分析以排除研究間異質性，結果見表1。由表1可知，除外Haring HU（2013）[4]的研究后，異質性檢測指標I2由50%降低至3%，而總效應不變（P＞0.05）。

3 討論

成人2型糖尿病是一種慢性進展性疾病，后期常合并多種并發癥，尤其是心血管并發癥（心臟病、中風等），可降低患者的生活質量甚至危及生命。恩格列凈為美國食品藥品管理局（FDA）批準上市的新型SGLT2抑制劑，研究表明其能夠減少2型糖尿病患者出現心臟病、中風及心血管疾病風險。Zinman B等[10]發表在新英格蘭醫學雜志的研究表明，恩格列凈降糖效果顯著，尤其能夠有效降低2型糖尿病患者心血管疾病風險，其他多項臨床研究亦支持此結論。因此，本研究沒有針對療效進行Meta分析，而是重點關注了恩格列凈的用藥安全性。

圖7 低血糖發生率的倒漏斗圖（恩格列凈10 mg/d）Fig 7 Funnel plot of hypoglycemic incidence in 10 mg/d empagliflozin group

表1 敏感性分析結果Tab 1 Results of the sensitivity analysis

本研究結果顯示，試驗組患者不良事件發生率顯著低于對照組，生殖道感染發生率顯著高于對照組，差異均有統計學意義；兩組患者低血糖發生率和尿路感染發生率比較差異均無統計學意義。按照恩格列凈的不同劑量進一步行亞組分析，結果發現低劑量組（恩格列凈10 mg/d）患者生殖道感染發生率顯著高于對照組，差異均有統計學意義，而不良事件發生率、低血糖發生率和尿路感染發生率與對照組比較差異均無統計學意義；高劑量組（恩格列凈25 mg/d）患者不良事件發生率、生殖道感染發生率顯著高于對照組，差異均有統計學意義，而低血糖發生率和尿路感染發生率與對照組比較差異均無統計學意義。提示臨床用藥時應謹慎選擇用藥劑量，并重點關注患者生殖道感染情況。

本次系統評價的局限性：（1）文獻受到來源、檢索策略等主客觀因素制約，對研究結論有一定影響；（2）納入研究均為恩格列凈單藥與安慰劑比較，恩格列凈與其他降糖藥聯用或與之比較的研究報道較少；（3）納入研究僅有1篇涉及亞洲人群，且試驗觀察時間短，僅4周，因此恩格列凈長期用于我國人群的用藥安全性尚無體現。

綜上所述，恩格列凈治療2型糖尿病的總體安全性較好，臨床使用時應注意防止患者生殖道感染。

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（編輯：申琳琳）

Empagliflozin in the Treatment of Type 2 Diabetes：ASystematic Review

FANG Jianying，NIU Lin（General Hospital of Sichuan Petroleum，Chengdu 610213，China）

OBJECTIVE：To systematically review the safety of empagliflozin in the treatment of type 2 diabetes，and provide evidence-based reference for clinical treatment.METHODS：Retrieved from Cochrane Library，PubMed，EMBase，CNKI，Wanfang Database and VIP，randomized controlled trials（RCT）about empagliflozin（test group）versus other drugs（control group）in the treatment of type 2 diabetes were collected.Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 software after data extraction and quality evaluation.RESULTS：Totally 7 RCTs were included，involving 10 267 patients.Results of Meta-analysis showed the incidence of adverse reactions in test group was significantly lower than control group[RR＝0.98，95%CI（0.97，0.99），P＝0.006]，the incidence of reproductive tract infection-related events was significantly higher than control group[RR＝3.85，95%CI（3.11，4.75），P＜0.001]；there was no significant difference in the incidences of hypoglycemic events[RR＝1.01，95%CI（0.96，1.07），P＝0.66]and urinary tract infection events[RR＝1.00，95%CI（0.91，1.10），P＝0.95].CONCLUSIONS：Empaglifozin has good overall safety in the treatment of type 2 diabetes，clinical application should notice preventing reproductive tract infection.

Empagliflozin；Medication safety；Meta-analysis；SGLT2

R977.1

A

1001-0408（2016）33-4679-04

2015-12-12

2016-09-30）

＊主管藥師。研究方向：內科常見慢性病合理用藥。電話：028-85608482。E-mail：2794452418@qq.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.33.24