人參多糖聯合化療對中晚期消化道腫瘤患者療效和免疫功能指標的影響

周奕陽, 李樹芳

(上海市中醫醫院 腫瘤科, 上海, 200071)

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人參多糖聯合化療對中晚期消化道腫瘤患者療效和免疫功能指標的影響

周奕陽, 李樹芳

(上海市中醫醫院 腫瘤科, 上海, 200071)

目的 觀察人參多糖聯合化療治療中晚期消化道腫瘤的臨床療效及安全性，研究其對患者免疫功能的影響。方法 60例中晚期消化道腫瘤患者隨機分為治療組和對照組，每組30例，均采用XELOX化療方案，治療組在化療前2天給予人參多糖注射液。評估2組化療前及化療2周期后近期療效，記錄體力狀況(KPS評分)及體質量變化情況，記錄化療后毒副反應發生情況，流式細胞儀檢測各組血中T淋巴細胞抗原(CD3、CD4、CD8)、B淋巴細胞抗原(CD19、CD20)、自然殺傷細胞表面抗原(CD16、CD56)。結果 2組近期療效及毒副反應發生情況無顯著差異(P>0.05); 化療后, 2組KPS評分、體質量均較化療前明顯降低(P<0.01); 治療組KPS評分明顯高于對照組(P<0.01); 2組血CD3、CD4、CD16、CD56百分比均較化療前明顯升高, CD8百分比較化療前明顯降低(P<0.05或P<0.01); 治療組較對照組升高/降低的更加明顯(P<0.01)。結論 人參多糖可以在一定程度上提高患者免疫功能，并改善患者一般狀況，臨床應用安全有效。

人參多糖; 免疫功能; 化療; T淋巴細胞抗原; B淋巴細胞抗原; 自然殺傷細胞表面抗原

據統計，消化道腫瘤發病率在所有惡性腫瘤中居全球第3位，發病率和死亡率呈逐年上升趨勢[1]。手術雖是根治性的治療方法，但由于風險較大或發現疾病時已失去最佳手術機會，患者依從性較差?；煵粌H能為無手術機會的患者提供治療，也是術后防止復發的有效手段?；熯^程中，常導致患者免疫功能降低，而免疫缺陷與腫瘤的發生發展密切相關[2]。因此，在中晚期消化道腫瘤的化療過程中，對機體免疫功能的保護尤為重要。人參多糖是人參的活性成分，在調節機體免疫功能方面具有突出的藥理作用[3], 本研究結合臨床觀察，選取人參多糖聯合化療治療中晚期消化道腫瘤，探討其在預防化療所致免疫功能低下方面的功效和機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年8月—2015年8月收治的中晚期消化道腫瘤患者60例。其中男38例，女22例；年齡42～77歲，平均(58.5±4.5)歲。60例患者隨機分為治療組和對照組，每組30例。治療組男19例，女11例；平均年齡(59.6±5.0)歲；原發病灶：胃9例，大腸19例，食管2例；腫瘤分期: ⅢA 9例, ⅢB 11例, Ⅳ 10例; KPS評分(83.6±8.5)分。對照組男19例，女11例；平均年齡(57.3±4.3)分；原發病灶：胃7例，大腸19例，食管4例；腫瘤分期: ⅢA 10例, ⅢB 9例, Ⅳ 11例; KPS評分(84.2±7.5)分。納入標準: ① 首次經臨床、內窺鏡檢查、影像學和病理確診的消化道腫瘤患者，且TNM分期為ⅢA、ⅢB、Ⅳ期; ② 體力狀況評分(KPS評分)>60分; ③ 預計生存期>6個月; ④ 放、化療已停止至少2個月; ⑤ 無自身免疫性疾病，且停止服用免疫抑制劑1年以上。排除標準: ① 合并心、肝、腎、造血系統疾病的患者; ② 患有精神病等有嚴重智力或認知功能障礙的患者; ③ 妊娠或哺乳期婦女。2組年齡、性別構成比、原發病灶、腫瘤分期、KPS評分等一般資料差異無統計學意義(P>0.05), 具有可比性。

1.2 方法

2組化療前30 min靜脈滴注鹽酸托烷司瓊5 mg, 預防嘔吐。2組化療方案均為XELOX方案：草酸鉑(L-OHP), 130 mg/m2, 靜脈滴注2 h, 第1天; 卡培他濱(CPB), 1 000 mg/m2, 2次/d, 第1～14天。以上化療方案每周期為21 d, 持續化療2個周期。治療組在化療前2 d給予人參多糖注射液, 4 mL, 肌注, 2次/d, 共持續10 d。

1.3 觀察指標

各組化療前及化療2周期后: ① 進行MR、CT等相關檢查，評估近期療效。② 記錄體力狀況(KPS評分)及體質量變化情況; ③ 記錄化療后毒副反應發生情況; ④ 采集外周靜脈血10 mL, 流式細胞儀檢測各組血中T淋巴細胞抗原(CD3、CD4、CD8)、B淋巴細胞抗原(CD19、CD20)、自然殺傷細胞表面抗原(CD16、CD56)。

近期療效評估標準：完全緩解(CR), 病灶晚期消失，并維持4周以上；部分緩解(PR), 病灶最大徑×最垂直直徑減少50%以上，并維持4周以上；穩定(SD), 病灶最大徑×最垂直直徑縮小25%以上，但<50%，無新病灶出現；無效(PD), 病灶無變化或未達到上述標準。有效率=[(CR+PR)/總例數]×100%。

1.4 統計學分析

2 結 果

2.1 2組化療患者近期療效比較

經近期臨床療效評估，治療組CR 0例, PR 12例, SD 14例, PD 4例，有效率為40.0%(12/30)。對照組CR 0例, PR 13例, SD 9例, PD 8例，有效率為43.3%(13/30)。2組有效率無顯著差異(P>0.05)。

2.2 2組化療前后體力狀況、體質量變化

2組化療后KPS評分、體質量均較化療前顯著降低(P<0.01)。治療組化療后KPS評分顯著高于對照組化療后(P<0.01)。2組化療后體質量無顯著差異(P>0.05)。見表1。

表1 2組化療前后體力、體質量變化情況

與化療前比較, **P<0.01; 與對照組比較, ##P<0.01。

2.3 2組化療后毒副反應發生情況

治療組發生胃腸道反應2例(6.67%), 神經毒性1例(3.33%), 血液毒性3例(10.0%), 肝腎毒性8例(26.67%); 對照組發生胃腸道反應3例(10.00%), 神經毒性2例(6.67%), 血液毒性4例(13.33%), 肝腎毒性11例(36.67%), 2組毒副反應發生率比較無顯著差異(P>0.05)。

2.4 2組治療前后免疫功能指標變化情況

化療前，2組血中各免疫功能指標水平無顯著差異(P>0.05); 化療后, 2組血CD3、CD4百分比均較化療前明顯升高, CD8百分比較化療前明顯降低(P<0.05或P<0.01); 治療組血中CD3、CD4百分比明顯高于對照組, CD8百分比明顯低于對照組(P<0.01); 各組化療前后血中CD19、CD20百分比變化無顯著差異(P>0.05); 2組治療后血中CD16、CD56百分比均較治療前明顯升高(P<0.01), 治療組較對照組升高的更加明顯(P<0.01)。見表2。

表2 2組治療前后靜脈血中免疫功能指標變化情況 %

與化療前比較, *P<0.05, **P<0.01; 與對照組比較, ##P<0.01。

3 討 論

現代醫學認為，消化道腫瘤發生機制復雜，涉及遺傳、致癌物質、免疫缺陷等諸多因素。相關研究[4]證實，免疫機制在腫瘤的發生發展中發揮重要作用，生物免疫治療已成為腫瘤治療的主要治療措施。免疫機制缺陷的患者，胃癌、腸癌、淋巴瘤、肺癌等疾病的發生率大大增加[5]。Huhta等[6]研究發現，胃腸腫瘤患者的免疫功能較正常人群明顯下降，微衛星遺傳不穩定性(MSI)指標的陽性率高達60%～81%。中晚期消化道腫瘤發生時，癌細胞分泌相關細胞因子抑制了機體正常的免疫機制，無論是體液免疫、細胞免疫和非特異性免疫。① 體液免疫：近年來國外學者Abdelfatah[7]通過研究發現，大腸癌患者體內存在紅細胞免疫功能明顯下降的現象，提示大腸癌患者體內存在紅細胞體系的改變，這種改變與大腸癌的發生發展有關。也有學者[8]通過檢測胃腸癌患者血液中IgM發現，術后IgM指標較術前明顯上升。② 細胞免疫：相關研究[9]表明，中晚期消化道腫瘤患者血中IFN、IL-2、TNF水平明顯低于正常人群，這些免疫指標均說明中晚期消化道腫瘤患者體內存在免疫機制被破壞的情況。③ 非特異性免疫：與體液免疫、細胞免疫相比較，非特異性免疫同樣在抗腫瘤中發揮重要作用。NK細胞激活后，通過釋放相關細胞因子可發揮類似殺傷性T細胞作用，最終殺傷腫瘤細胞。研究[10]表明，大腸癌患者分期越晚，NK細胞活性越低，抗腫瘤能力越弱。

人參多糖是人參的重要活性成分，具有多種功能，主要涉及免疫調節、抗腫瘤等方面的藥理作用。人參多糖能夠增強機體特異性免疫和非特異性免疫功能，應用人參多糖的小鼠，免疫器官重量明顯增加，提示免疫系統活性增加[11]。同時，人參多糖還可促進淋巴細胞數量的增長，促進多種免疫細胞因子的分泌和產生，加強吞噬細胞的吞噬作用。在抑制腫瘤發生發展方面，也得到了很多相關研究的證實。實驗研究[12-14]表明，人參多糖能夠明顯抑制小鼠體內移植瘤的生長；人參多糖還具有增強某些化療藥物抗腫瘤的療效。人參多糖不僅可以激活T淋巴細胞、B淋巴細胞、NK細胞等免疫細胞，還能促進相關細胞因子的生成，具有很好的生物免疫活性，對機體免疫功能具有很好的調節作用[15-18]。

相關研究[19-21]表明，可能由于腫瘤患者體內的腫瘤細胞具有分泌相關細胞因子的能力，導致腫瘤患者體內淋巴細胞亞群會發生相應變化。本研究發現, 2組化療后血中CD3、CD4、CD16、CD56百分比均較化療前明顯升高, CD8百分比較化療前明顯降低，治療組較對照組升高/降低的更加明顯；治療組化療后KPS評分明顯高于對照組化療后。2組在臨床療效及毒副反應發生方面無明顯差異，說明人參多糖能夠增強中晚期消化道腫瘤患者的機體免疫功能，改善患者生活質量。

[1] Motoo Y. How Long Should Cancer Chemotherapy Be Continued-From the Viewpoint of Duration of Efficacy of Molecular Targeting Drugs[J]. Gan To Kagaku Ryoho, 2016, 43(7): 819-823.

[2] 寧忠華, 楊璟, 蔣敬庭. 細胞因子誘導的殺傷細胞治療消化道腫瘤的基礎與臨床研究[J]. 中華消化雜志, 2014, 34(12): 864-866.

[3] Jiao R, Liu Y, Gao H, et al. The Anti-Oxidant and Antitumor Properties of Plant Polysaccharides[J]. Am J Chin Med, 2016, 44(3): 463-488.

[4] 雷曉斐, 董衛國, 范楷. 粒細胞集落刺激因子-1在結直腸癌中的表達及臨床意義[J]. 中華消化雜志, 2010, 30(8): 568-569.

[5] Ma Z, Bao X, Gu J. Effects of laparoscopic radical gastrectomy and the influence on immune function and inflammatory factors[J]. Exp Ther Med, 2016, 12(2): 983-986.

[6] Huhta H, Helminen O, Kauppila J H, et al. The Expression of Toll-like Receptors in Normal Human and Murine Gastrointestinal Organs and the Effect of Microbiome and Cancer[J]. J Histochem Cytochem, 2016, 64(8): 470-482.

[7] Abdelfatah E, Kerner Z, Nanda N, et al. Epigenetic therapy in gastrointestinal cancer: the right combination[J]. Therap Adv Gastroenterol, 2016, 9(4): 560-579.

[8] Jordan K, Luetkens T, Gog C, et al. Intraperitoneal bevacizumab for control of malignant ascites due to advanced-stage gastrointestinal cancers: A multicentre double-blind, placebo-controlled phase Ⅱ study - AIO SUP-0108[J]. Eur J Cancer, 2016, 12(63): 127-134.

[9] 羅云秀, 羅仁峰, 何安兵, 等. CIK細胞免疫治療晚期消化系統惡性腫瘤的臨床療效評價[J]. 現代腫瘤醫學, 2016, 24(8): 1246-1248.

[10] Tada K, Kitano S, Shoji H, et al. Pretreatment Immune Status Correlates with Progression-Free Survival in Chemotherapy-Treated Metastatic Colorectal Cancer Patients[J]. Cancer Immunol Res, 2016, 4(7): 592-599.

[11] Yang T, Zhang S, Wang R, et al. Polysaccharides from Rhizoma Panacis Majoris and its anti-oxidant activity[J]. Int J Biol Macromol, 2016, 20(86): 756-763.

[12] Seo J Y, Lee C W, Choi D J, et al. Ginseng marc-derived low-molecular weight oligosaccharide inhibits the growth of skin melanoma cells via activation of RAW264. 7 cells[J]. Int Immunopharmacol, 2015, 29(2): 344-353.

[13] Hoang V A, Kim Y J, Nguyen N L, et al. Microbacterium rhizomatis sp. nov. , a β-glucosidase-producing bacterium isolated from rhizome of Korean mountain ginseng[J]. Int J Syst Evol Microbiol, 2015, 65(9): 3196-3202.

[14] van Unen V, Li N, Molendijk I, et al. Mass Cytometry of the Human Mucosal Immune System Identifies Tissue- and Disease-Associated Immune Subsets[J]. Immunity, 2016, 44(5): 1227-1239.

[15] Subramaniam R, Mizoguchi A, Mizoguchi E. Mechanistic roles of epithelial and immune cell signaling during the development of colitis-associated cancer[J]. Cancer Res Front, 2016, 2(1): 1-21.

[16] 張玉, 陳娟, 錢小偉, 等. 血清前白蛋白檢測在消化道惡性腫瘤中的診斷價值[J]. 實用臨床醫藥雜志, 2015, 19(13): 149-149.

[17] 張財富. ROC曲線評價血清同型半胱氨酸在消化道腫瘤診斷中的價值[J]. 中華全科醫學, 2016, 14(10): 1726-1728.

[18] 張弢, 周玲善, 王新生. 消化道腫瘤術后早期腸內營養支持的臨床療效評估[J]. 華南國防醫學雜志, 2013(9): 634-636.

[19] 胡婷, 王子安. TFF家族與胃腸道腫瘤關系的研究現狀[J]. 中華全科醫學, 2013, 11(10): 1612-1613.

[20] 鐘鐵剛, 程俊波. 復合VitB聯合轉移因子治療消化道腫瘤化療后口腔潰瘍療效觀察[J]. 華南國防醫學雜志, 2013(12): 926-927.

[21] 魯競, 熊桂林. 硬膜外輔助全麻與靜吸全麻下100例消化道腫瘤患者的麻醉可行性對比[J]. 實用臨床醫藥雜志, 2012, 16(19): 148-149.

Clinical efficacy of ginseng polysaccharides combined with chemotherapy in treatment of patients with moderate and advanced gastrointestinal cancer and its influence on immunological functional indexes

ZHOU Yiyang, LI Shufang

(DepartmentofOncology,ShanghaiMunicipalHospitalofTraditionalChineseMedicine,Shanghai, 200071)

Objective To observe the clinical efficacy and safety of ginseng polysaccharides combined with chemotherapy in patients with moderate and advanced gastrointestinal cancer, and to study its influence on patients′immunological function. Methods A total of 60 patients with moderate and advanced gastrointestinal cancer were randomly divided into treatment group and control group, with 30 cases per group. Both groups received XELOX chemotherapeutic protocol, and treatment group was added with ginseng polysaccharides injection 2 d before chemotherapy. Short-term clinical efficacy before and 2 weeks after chemotherapy was evaluated, Karnofsky performance status (KPS) score and change of body weight as well as post-chemotherapeutic adverse and toxic reactions were recorded, and flow cytometry was used to detect the T lymphocyte antigens (CD3, CD4and CD8), B lymphocyte antigens (CD19and CD20) and natural killer cell surface antigens (CD16and CD56). Results There was no significant difference between two groups in short-term clinical efficacy and adverse and toxic reactions (P>0.05). After chemotherapy, KPS score and body weight decreased evidently in both groups (P<0.01), and KPS score was markedly higher in treatment group than that in control group (P<0.01). The percentages of blood CD3, CD4, CD16and CD56increased notably whereas percentage of CD8decreased after chemotherapy than chemotherapy before (P<0.05 orP<0.01), which changed more significantly in treatment group than those in control group(P<0.01). Conclusion Ginseng polysaccharides can promote the immunological function

ginseng polysaccharides; immunological function; chemotherapy; T lymphocyte antigen; Blymphocyte antigen; surface antigen of natural killer cells

2016-10-11

中國高校醫學期刊臨床專項資金(11528634)

李樹芳, E-mail: 0443@szy.sh.cn

R 735

A

1672-2353(2016)23-036-04

10.7619/jcmp.201623011

and improve the general conditions of patients with moderate andadvanced gastrointestinal cancer to some extent, and is safe and effective in clinical application.