依達(dá)拉奉聯(lián)合血必凈對(duì)顱腦損傷的神經(jīng)保護(hù)作用研究

蔣素妹, 李書清, 王 冰

(南京中醫(yī)藥大學(xué)泰州附屬醫(yī)院, 江蘇 泰州, 225300)

?

依達(dá)拉奉聯(lián)合血必凈對(duì)顱腦損傷的神經(jīng)保護(hù)作用研究

蔣素妹, 李書清, 王 冰

(南京中醫(yī)藥大學(xué)泰州附屬醫(yī)院, 江蘇 泰州, 225300)

腦損傷; 依達(dá)拉奉; 血必凈; 神經(jīng)保護(hù)作用; 自由基; 炎癥反應(yīng)

重型顱腦外傷有著較高的致死率和致殘率，有研究[1-2]認(rèn)為其重要原因是存在繼發(fā)性顱腦損傷，而腦外傷后自由基反應(yīng)增強(qiáng)、炎癥介質(zhì)的過度釋放是導(dǎo)致腦外傷后繼發(fā)性腦損傷的關(guān)鍵因素。依達(dá)拉奉作為自由基清除劑，最早應(yīng)用于腦梗死，其有效性和安全性已被多種臨床研究所證實(shí)[3]。血必凈是一種中藥復(fù)合制劑，能夠調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，抑制過度炎癥反應(yīng)，改善全身炎癥反應(yīng)綜合征。本研究探討依達(dá)拉奉聯(lián)合血必凈對(duì)急性顱腦外傷的神經(jīng)保護(hù)作用，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集本院急診收治的顱腦外傷住院病例。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 年齡16～69歲，性別不限; ② 格拉斯哥昏迷評(píng)分(GCS)≤12分; ③ CT證實(shí)有腦挫裂傷灶或蛛網(wǎng)膜下腔出血或顱內(nèi)血腫; ④ 受傷至入院時(shí)間<4 h; ⑤ 無胸、腹腔臟器嚴(yán)重合并損傷; ⑥ 治療前未使用其他類似藥物或?qū)σ肋_(dá)拉奉、血必凈代謝及藥理作用可能產(chǎn)生影響的藥物。符合以上標(biāo)準(zhǔn)者共計(jì)60例，其中男38例，女22例，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各30例。治療組和對(duì)照組分別有17例和16例行開顱手術(shù)，手術(shù)率分別為54.3%和53.7%。2組在年齡、性別、傷情及手術(shù)率等方面無顯著差異(P>0.05), 具有可比性。

1.2 治療方法

2組患者均給予消炎、止血、脫水、預(yù)防消化道出血、預(yù)防繼發(fā)性癲癇、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定及對(duì)癥支持等治療。急性顱內(nèi)血腫需急診手術(shù)者立即手術(shù)。治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予依達(dá)拉奉30 mg(吉林省輝南長(zhǎng)龍生化股份有限公司生產(chǎn), 30 mg/支)加入生理鹽水100 mL靜滴，聯(lián)合血必凈(天津紅日藥業(yè)有限公司生產(chǎn), 10 mL/支)50 mL+5%葡萄糖注射液100 mL靜滴，兩者均為1次/12 h, 共計(jì)7 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血清NSE的測(cè)定：所有患者在治療前及治療后1、3、7 d抽取外周靜脈血3 mL, 常規(guī)即刻送檢，若不能保證即刻送檢，則儲(chǔ)藏于4℃冰箱保存至第2天送檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定血清NSE值。檢測(cè)儀器采用瑞士ROCHE公司生產(chǎn)的Elecsys2010電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，試劑盒購自瑞士ROCHE公司，標(biāo)本由專人檢測(cè)。

1.3.2 GCS評(píng)分：全部患者在治療后1、3、7 d分別進(jìn)行GCS評(píng)分，總分共15分，分值越低，病情越重。死亡病例以最小分值計(jì)算入相應(yīng)時(shí)段。

1.3.3 預(yù)后評(píng)估：傷后3個(gè)月后進(jìn)行格拉斯哥預(yù)后分級(jí)(GOS), 根據(jù)GOS將治療結(jié)果分成預(yù)后良好(GOS 4～5)和預(yù)后惡劣(GOS 1～3)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較行t檢驗(yàn)，同組不同時(shí)間點(diǎn)采用單因素方差分析進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，計(jì)數(shù)資料以率(%)表示。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2組患者血清NSE值均在治療后1 d達(dá)到峰值，之后則隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)而逐步降低。治療后3、7 d, 治療組血清NSE水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。2組用藥后7 d的GCS有顯著差異(P<0.05), 見表2。傷后3個(gè)月后，治療組預(yù)后良好25例(83.3%), 預(yù)后惡劣5例(16.7%); 對(duì)照組預(yù)后良好17例(56.7%), 預(yù)后惡劣13例(43.3%)。治療組預(yù)后良好率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。

表1 2組治療前后血清NSE水平比較 ng/mL

與對(duì)照組比較, *P<0.05。

表2 2組治療后1、3、7 d的GCS比較

與對(duì)照組比較, *P<0.05。

3 討 論

急性顱腦外傷會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)持續(xù)釋放入血。NSE是糖酵解的關(guān)鍵酶，特異地存在于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中。生理情況下，腦脊液和外周血中含量極低。急性顱腦外傷時(shí)，神經(jīng)細(xì)胞受損，血腦屏障破壞, NSE釋放進(jìn)入腦脊液或腦血管并隨血液到達(dá)外周循環(huán)。傷情越重，NSE水平越高，持續(xù)時(shí)間也越長(zhǎng)。NSE升高往往先于臨床癥狀或體征的出現(xiàn)，并且釋放量與神經(jīng)細(xì)胞死亡量正相關(guān)，可敏感而特異性地反映神經(jīng)細(xì)胞受損的程度，已成為目前早期評(píng)估顱腦損傷程度的重要生化指標(biāo)[4-6]，而血清NSE的持續(xù)升高則可能與創(chuàng)傷后繼發(fā)性腦損害有關(guān)[7]，故對(duì)NSE血清水平的動(dòng)態(tài)觀察，有利于臨床醫(yī)生對(duì)急性顱腦外傷患者預(yù)后的早期評(píng)估[8]。

臨床上防治繼發(fā)性損害是治療的重點(diǎn)。顱腦外傷后，腦血流改變、腦細(xì)胞水腫、血腫壓迫等，都可能導(dǎo)致腦組織缺血、缺氧，產(chǎn)生大量的自由基，引發(fā)脂質(zhì)過氧化，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞，細(xì)胞膜的通透性增加，加重腦細(xì)胞水腫[9], 形成惡性循環(huán)。依達(dá)拉奉作為新型的自由基清除劑和高效抗氧化劑，其脂溶性高，易透過血腦屏障，腦組織分布濃度高。依達(dá)拉奉能夠通過清除自由基，抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，從而抑制神經(jīng)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的氧化損傷，穩(wěn)定細(xì)胞膜，減輕腦細(xì)胞水腫，同時(shí)抑制細(xì)胞內(nèi)鈣超載，減輕鈣離子對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的毒性作用，增加血流，改善血供，對(duì)抗損傷所致的血管痙攣和血流下降。此外，依達(dá)拉奉還有多種神經(jīng)保護(hù)作用，大量研究[9-11]認(rèn)為水通道蛋白-4(AQP-4)與腦脊液代謝、腦內(nèi)水平衡的調(diào)節(jié)有重要關(guān)系，血腦屏障完整性破壞、通透性增高與AQP-4表達(dá)的上調(diào)密切相關(guān)。依達(dá)拉奉能夠抑制AQP-4的表達(dá)，改善腦脊液代謝，減輕腦水腫。依達(dá)拉奉還能夠通過抑制Fas/FasL 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，減少神經(jīng)細(xì)胞的凋亡[12]。

血必凈注射液是在血府逐瘀湯基礎(chǔ)上，從紅花、赤芍、川芍、丹參、當(dāng)歸等中提取，以“菌、毒、炎并治”的理論為指導(dǎo)研制而成，具有活血化淤、清熱涼血、潰散毒邪之功效。顱腦外傷后中樞神經(jīng)系統(tǒng)可產(chǎn)生大量炎性因子，輕型腦損傷時(shí)適當(dāng)炎性反應(yīng)可以起防御保護(hù)作用，中、重型顱腦損傷中，炎性介質(zhì)失控性釋放，引發(fā)“瀑布樣”級(jí)聯(lián)反應(yīng)，可導(dǎo)致創(chuàng)傷后炎癥性損傷[13-14]。血必凈能降低早期炎性因子水平，拮抗炎性介質(zhì)(主要為TNF-α)失控性釋放[15], 從而阻止“瀑布樣”級(jí)聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生，減輕炎性損傷引起的繼發(fā)性腦損害。腦外傷后，血腫或腦水腫、顱內(nèi)高壓對(duì)局部血管的壓迫，蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦挫裂傷導(dǎo)致周圍血管痙攣等，動(dòng)脈內(nèi)膜撕裂，產(chǎn)生附壁血栓多種因素引起繼發(fā)性腦缺血甚至腦梗死[16]。血必凈具有擴(kuò)張血管，抑制血小板黏附、聚集，抑制血栓形成，降低血液黏滯度，改善微循環(huán)等功效[17]。此外，血必凈還能通過調(diào)節(jié)腦損傷后腦細(xì)胞凋亡的基因表達(dá)，提高Bcl-2/Bax蛋白比值，拮抗腦細(xì)胞的凋亡[18]。

依達(dá)拉奉與血必凈兩者聯(lián)合應(yīng)用于顱腦外傷后治療，兩藥的作用機(jī)制不同，作用靶點(diǎn)不同，對(duì)創(chuàng)傷后繼發(fā)性腦損害進(jìn)行多靶點(diǎn)阻斷，理論上有良好的神經(jīng)保護(hù)作用。本研究中，顱腦外傷早期應(yīng)用依達(dá)拉奉聯(lián)合血必凈治療，能夠降低顱腦外傷患者的血清NSE水平，提高GCS評(píng)分，并能顯著降低傷后3個(gè)月GOS分級(jí)，提示早期兩藥聯(lián)合能夠減輕繼發(fā)性腦損害，具有神經(jīng)保護(hù)作用，改善重型顱腦外傷的預(yù)后，同時(shí)也提示了兩藥的神經(jīng)保護(hù)作用具有時(shí)間依賴性。

[1] 王其平, 于如同. 依達(dá)拉奉在急性重型顱腦外傷治療中的應(yīng)用[J]. 中華創(chuàng)傷雜志, 2008, 24(1): 42-44.

[2] 齊向前, 于明琨. 顱腦損傷后炎癥反應(yīng)與腦水腫[J]. 中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志, 2007, 6(8): 850-852.[3] Zhang P, Li W, Li L, et al. Treatment with edaravone attenuates ischemic brain injury and inhibits neurogenesis in the subventricular zone of adult rats after focal cerebral ischemia and reperfusion injury [J]. Neuroscience, 2012, 201: 297-306.

[4] 吳春, 魏光輝. 血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶水平的研究進(jìn)展[J]. 重慶醫(yī)學(xué), 2010, 39(27): 2985-2987.

[5] Rachel P B, Tina D. Identification of inflicted traumatic brain injury in well-appearing infants using serum and cerebrospinal markers: a possible screening tool[J]. Pediatrics, 2006, 117(2): 325-332.

[6] 劉亮, 尹華錦, 明揚(yáng), 等. 依達(dá)拉奉對(duì)中、重型顱腦外傷患者血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶和S 100B蛋白濃度的影響[J]. 中華創(chuàng)傷雜志, 2011, 27(7): 583-587.

[7] Woertgen C, Rothoerl R D, Holzschuh M, et al. Comparison of serial S-100 and NSE serum measurements after severe head injury[J]. Acta Neuro chir(Wien), 1997, 139(12): 1161-1165.

[8] Li N, Shen J K, Zhao W G, et al. S-100B and neuron specific enolase in outcome prediction of severe head injury[J]. Chin J Traumatol, 2004, 7(3): 156-158.

[9] 李凱, 周杰, 車萬民, 等. 依達(dá)拉奉對(duì)中、重型顱腦損傷患者腦水腫及預(yù)后的影響[J]. 實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志, 2014, 18(16): 128-130.

[10] 封亮, 聶志余, 詹青, 等. 依達(dá)拉奉對(duì)腦缺血-再灌注大鼠的神經(jīng)保護(hù)作用及其機(jī)制研究[J]. 腦與神經(jīng)疾病雜志, 2012, 20(4): 283-287.

[11] Skjolding A D, Holst A V, Broholm H, et al. Differences in distribution and regulation of astrocytic aquaporin 4 in human and rat hydrocephalic brain[J]. Neuropathology and applied neurobiology, 2013, 39(2): 179-185.

[12] Xiao B, Bi FF, Hu Y Q, et al. Edaravone neuroprotection effected by suppressing the gene expression of the Fas signal pathway following transient focal ischemia in rat[J]. Neurotox Res, 2007, 12(6): 155-162.

[13] 周鵬, 袁志誠, 李巧玉, 等. 顱腦損傷后血清TNF-α和IL-10的含量變化及意義[J]. 臨床神經(jīng)外科雜志, 2008, 5: 83-89.

[14] Schoami E, Gallily R, Mechonlam R, et al. Cytokine production in the brain following closed head injury: dexanabinol(HU-211)is a novel TNF-a inhibitor and effective neuroprotectant[J]. Neuroimmunol, 1997, 72: 169-175.

[15] 李曉卉, 唐冰, 朱斌. 血必凈注射液治療全身炎癥反應(yīng)綜合征臨床療效的Meta分析[J]. 中國急救醫(yī)學(xué), 2013, 33(1): 57-61.

[16] 猶春躍, 張平, 趙洪新, 等. 腦外傷繼發(fā)腦梗死臨床分析[J]. 中華創(chuàng)傷雜志, 2013, 29(7): 655-656.

[17] 卞曉星, 袁雪松, 朱國. 血必凈對(duì)顱腦損傷后大鼠和人炎癥反應(yīng)與免疫功能的影響[J]. 中華衛(wèi)生應(yīng)急電子雜志, 2015, 1(1): 18-22.

[18] 許競(jìng)艷, 嚴(yán)敏, 陳鋼. 血必凈對(duì)兔創(chuàng)傷性腦損傷腦細(xì)胞凋亡的影響[J]. 中華急診醫(yī)學(xué)雜志, 2013, 22(7): 741-743.

2016-06-12

R 651.1

A

1672-2353(2016)23-125-02

10.7619/jcmp.201623043