尤瑞克林對分水嶺腦梗死近期預后的影響

湯永國　康君芳　張雪君　孔德權　張瑜　竺輝

[摘要]目的 觀察尤瑞克林對急性分水嶺腦梗死的療效及近期預后的影響。方法

選擇分水嶺腦梗死患者60例，隨機分為兩組：尤瑞克林治療組30例和對照組30例。兩組均給予抗血小板聚集、穩定斑塊、調控血壓、改善微循環及保護腦細胞等基礎治療，治療組在此基礎上加用尤瑞克林0.14PNA微泵靜注每日1次。治療前后運用美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）進行神經功能缺損評定。并觀察90天改良Rankin評分變化。結果 兩組治療后NIHSS評分較治療前明顯降低，治療組NIHSS評分明顯低于對照組（P<0.05）。治療組90天預后良好比例高于對照組（P<0.05）。結論尤瑞克林治療急性分水嶺腦梗死安全有效，可明顯改善近期預后。

[關鍵詞]尤瑞克林；分水嶺腦梗死；預后

中圖分類號：R743.3 文獻標識碼：A 文章編號：1009-816X（2016）05-0375-03

分水嶺腦梗死（cerebral watershed infarction，CWI）是神經內科常見的缺血性腦血管病的類型，也有學者稱為邊緣帶（border zone）腦梗死，是由相鄰腦血管供血交界區域或分水嶺區局部缺血和（或）梗死所致。本病的發病機制學說中，以腦低灌注和微栓塞最受推崇。早期合理的治療可獲得良好的效果，本研究在常規治療的基礎上加用尤瑞克林治療急性分水嶺腦梗死，療效滿意，現報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料：收集2015年6月至2016年3月在本院神經內科住院治療的分水嶺腦梗死患者60例，隨機分為兩組，治療組30例，男17例，女13例，年齡56～83歲，平均（68.33±11.28）歲，其中皮質前型8例，皮質后型17例，皮質下型氣例。對照組30例，男16例，女14例，年齡52～85歲，平均（71.97±10.62）歲，其中皮質前型9例，皮質后型1 d例，皮質下型7例。入組標準：均符合中華醫學會第四次全國腦血管病會議中腦梗死診斷標準，并經頭顱磁共振成像（MRI+MRA+DWI）、CT血管造影（CTA）證實為CWI，發病超過4.5小時并且在48小時以內，錯過溶栓時間窗，美國國立衛生研究院腦卒中量表（National Institute of Health strokescale，NIHSS）評分在4～24分，無潛在出血風險，并排除腦出血、心房顫動、嚴重心肝腎功能不全、妊娠及藥物過敏者。兩組患者一般情況比較，差異無統計學意義，有可比性（均p、0.05）。本研究經本院倫理委員會批準，所有思者均簽署知情同意書。

1.2方法：兩組均常規給予：①抗血小板聚集，阿司匹林腸溶片200mg/d，服2周，后改為100mg/d長期服用；②穩定斑塊：阿托伐他汀片20mg/d長期服用；③調控血壓，血壓較低者適當擴容，高血壓患者在發病2周后控制血壓≤140/90mmHg，開始治療的2周內禁用血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）類降壓藥。治療組在此常規治療基礎上加用尤瑞克林（廣東天普生化醫藥股份有限公司生產）0.15PNA單位+0.9%氯化鈉注射液50ml中微泵靜注1次/天（速度25ml/h），療程均為14天。治療期間監測血壓，治療前后監測血尿常規，肝、腎功能，凝血時間，血糖、血脂、心電圖及不良反應。在上述治療的基礎上，根據需要輔以降顱壓、降糖、抗感染等藥物。兩組輔助及康復治療相同。均未使用其他抗血小板、抗凝、降纖藥。

1.3觀察指標與療效評價標準：使用NTHSS評定神經功能缺損的程度，分別記錄入院時、30天、90天的評分。90天神經功能結局運用改良Rankin量表（mRS）評分進行評定。分為無障礙（0.1分）、輕度障礙（2.3分）、嚴重障礙（4.5分）和死亡（6分）等4個等級；其中mRS評分≤2分定義為預后良好，評分>2分定義為預后不良。

1.4統計學處理：所有數據采用SPSS20.0統計軟件完成，計量資料采用（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料采用，X²檢驗，p<0.05氣為差異有統計學意義。

2結果

2.1治療前后NIHSS評分及90天神經功能結局mRS評分比較：治療前兩組間NIHSS評分比較差異無統計學意義，治療后治療組和對照組NIHSS評分均顯著低于治療前，差異有統計學意義（P<0.01）。治療組NIHSS評分明顯低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

90天神經功能結局mRS評分治療組預后良好比例顯著高于對照組，見表2。

2.2不良反應：觀察期間兩組患者的血常規、尿常規、大便隱血、凝血功能、肝腎功能、心電圖等均未發現有臨床意義的變化。在此治療期間無死亡患者，無休克患者及其他嚴重不良反應發生，血壓無明顯降低患者。

3討論

分水嶺腦梗死是臨床常見，但容易被忽視的缺血性腦血管病類型，約占全部缺血性腦卒中的10%。分水嶺區域局部血流動力學紊亂在CWI發生中扮演最重要的作用，大動脈存在嚴重狹窄（尤其是頸內動脈系統）或出現嚴重的全身性低血壓，更容易發生血流動力學紊亂。當頸動脈嚴重狹窄或閉塞時，在大腦前動脈與大腦中動脈或大腦中動脈與大腦后動脈供血交界區，雖然能以Willis環及其他動脈的側支循環建立及開放來維持局部供血，但是這種代償機制的供血是有限地，而且腦分水嶺區域的動脈吻合網較腦內其他區域少，因而該區域抗缺血能力較弱，并且由于距離心臟最遠，尤其當血液處于高凝狀態，或前、后交通動脈及側支循環存在先天缺陷，生理性低血壓，急劇快速降壓，外傷手術出血，血液透析，麻醉藥物過量、嚴重的脫水、腹瀉等導致血流動力學快速紊亂的情況下，更容易導致分水嶺區域低灌注，進而形成CWI。尤其是存在動脈硬化已致腦灌注不足的老年患者，一旦發生上述情況更容易發生CWI。本研究中共有46例（76.7%）存在顱內外動脈狹窄或者閉塞，其中狹窄程度≥50%患者占76.1%。已有臨床研究表明，CWI是腦低灌注和微栓塞共同參與作用的結果。當嚴重的頸內動脈狹窄或閉塞時，腦灌注壓明顯下降，導致腦血流的方向和速度改變，使微栓子更容易形成并到達血管分支末梢。微栓子可隨血流到達動脈分支末端，分水嶺區域的血管分支最容易受到累及，微栓子不易被淤滯的血流所清除，易導致CWI形成。

注射用尤瑞克林為近年來在臨床實踐中逐漸被醫師接受的國家Ⅰ類新藥，是從健康男性尿液中提取并精制的糖蛋白，屬于絲氨酸蛋白水解酶的一種亞型，能夠使激肽原釋放具有血管活性的激肽。激肽與其相應受體結合，激活一氧化氮-cGMP和前列腺環素-cAMP等多種信號通路，從而觸發廣泛的生物學效應，誘導血管內皮生長因子的表達上調，促進新生血管形成，改善局部腦組織血液灌注。在合適劑量時，它具有選擇性擴張缺血腦組織的微動脈，提高局部腦血流量，改善腦組織對葡萄糖和氧的攝取能力，達到促進神經功能缺損的恢復和減少缺血腦梗死范圍的效果。國內三期臨床試驗提示尤瑞克林對血栓性腦梗死有較好的療效，但對缺血性腦卒中的分水嶺腦梗死臨床亞型療效是否更具優勢未作報道，本研究提示在分水嶺腦梗死亞型中，明顯降低患者30天及90天的NIHSS評分，改善90天的神經功能結局。這與尤瑞克林選擇性擴張缺血腦組織的微動脈，促進分水嶺腦梗死區域側支循環開通，從而改善患者的神經功能有關。本研究顯示尤瑞克林可能是一種更符合分水嶺腦梗死發病機制的臨床用藥。在安全性方面，本研究中未出現血壓急劇下降患者，可能與我們很好的控制輸注速度，治療期間未與ACEI類藥物合用有關，顯示其良好的安全性。

綜上所述，尤瑞克林能夠明顯促進急性分水嶺腦梗死患者的神經功能恢復，改善患者的近期預后，且不良反應少，值得臨床借鑒與推廣。