從新版腎癌診治指南看mRCC診療策略

郭軍

●述 評

從新版腎癌診治指南看mRCC診療策略

郭軍

晚期腎癌（mRCC）治療日新月異。根據最近兩年腎癌治療領域公布的多項新的研究進展，中國臨床腫瘤學會（CSCO）腎癌專業委員會編寫了新版《中國腎癌診治指南（2015版）》（以下簡稱“指南”）。新版指南對腎癌流行病學、病理學、外科治療和內科治療分別做出相應更新與增補，而其中內科治療部分是本次更新的重點。現針對本次新版指南內科治療的主要內容進行介紹和梳理，全面總結晚期腎癌當前的標準治療推薦，從而為腎癌診療的臨床實踐提供幫助和依據。

1 mRCC的一線治療：鞏固既往藥物地位，探尋新的治療方案

2015版中國腎癌診治指南對mRCC患者一線治療策略（圖1）推薦首選為分子靶向治療。其中包括的治療藥物有：靶向治療藥物舒尼替尼4/2方案（1類）、舒尼替尼2/1方案（2B類）、索拉非尼（2A類）、培唑帕尼（1類）、貝伐珠單抗+干擾素（IFN）-α（1類）、替西羅莫司（高危患者，1類）及阿昔替尼（2B類）。治療方案還包括細胞因子治療藥物，對于不能選擇靶向藥物的患者推薦使用IFN-α治療；高劑量白細胞介素（IL）-2用于一般情況較好且主要臟器功能良好的患者。

圖1 晚期透明細胞腎癌患者一線治療的藥物選擇

1.1 原有一線靶向治療推薦不變 目前透明細胞型mRCC的一線靶向藥物主要為：舒尼替尼、索拉非尼、培唑帕尼、貝伐珠單抗聯合干擾素以及替西羅莫司，2015版指南繼續維持2013版的推薦意見，并且更新了部分循證醫學證據。

培唑帕尼治療中國mRCC患者的臨床數據來源于其與舒尼替尼對照的國際多中心Ⅲ期臨床研究（COMPARZ研究），結果顯示培唑帕尼的療效不劣于舒尼替尼，同時在生活質量評分方面培唑帕尼優于舒尼替尼。在其中納入包括中國患者在內的367例亞洲患者的亞組分析結果顯示，亞洲患者培唑帕尼治療組的中位無進展生存期（PFS）為8.4個月，與歐美人群相比無顯著性差異。

索拉非尼是上市最早的靶向藥物，2015版指南中增加了其新的研究數據。如一項將索拉非尼作為對照用于mRCC一線治療的國際多中心Ⅲ期臨床試驗（TIVO-1研究）顯示，索拉非尼客觀緩解率（ORR）為24%，中位PFS為9.1個月，中位總生存（OS）為29.3個月。

1.2 增加舒尼替尼2/1方案與阿昔替尼作為一線治療推薦 考慮到舒尼替尼4/2給藥方案中國患者血液學不良反應發生率高，2014年發表的一項研究嘗試將給藥改為2/1方案，結果證實療效未受影響，耐受性提高。國內也嘗試進行了舒尼替尼2/1方案給藥，得到相似結果。因此本次2015版指南對舒尼替尼治療方案進行了更新，增加了2/1方案給藥推薦。

阿昔替尼在與索拉非尼對照用于mRCC一線治療的Ⅲ期臨床研究結果顯示，中位PFS達到10.1個月，優于索拉非尼對照組，但未達到研究設定的統計學差異。因此2015版指南將其作為選擇性晚期腎透明細胞癌患者的一線治療推薦，考慮暫時缺乏中國患者一線治療數據，因此推薦分類為2B類。

2 mRCC二線治療，遵循循證研究證據，納入熱點治療策略

對于mRCC二線治療方案推薦（圖2），可分為靶向藥物治療失敗后的二線治療、細胞因子治療失敗后的二線治療及免疫治療共三大類。

圖2 晚期透明細胞腎癌患者二線治療的藥物選擇

①在靶向藥物治療失敗的二線治療中，推薦藥物包括：依維莫司（1類）、阿昔替尼（1類）、舒尼替尼（2A類）、索拉非尼（2A類）、索拉非尼增量（2B類）、培唑帕尼（2B類）、靶向藥物聯合治療方案的lenvatinib聯合依維莫司（2A類）和索拉非尼+貝伐珠單抗（2B類）。

②在細胞因子治療失敗后的二線治療中，指南推薦索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼與阿昔替尼，推薦分類均為1類。

③免疫檢查點抑制劑nivolumab（2B類）。

2.1 依維莫司被推薦用于腎癌患者二線治療 在二線治療的1類推薦中，首先即為依維莫司10 mg/d。一項國際多中心隨機對照Ⅲ期RECORD-1研究顯示，將依維莫司與安慰劑對照用于治療既往接受靶向治療失敗的mRCC，依維莫司能夠顯著延長中位PFS達4.9個月，中位OS為14.8個月，ORR為64%。其中一線使用舒尼替尼或索拉非尼治療失敗的患者，二線接受依維莫司治療的中位PFS為5.4個月，使疾病進展風險降低69%。依維莫司中國的注冊臨床研究中也顯示，依維莫司作為TKI治療失敗后二線靶向治療，疾病控制率（DCR）為61%，ORR為66%，中位PFS為6.9個月。2015年美國臨床腫瘤學會年會公布的RECORD-4研究顯示，依維莫司用于mRCC純粹二線治療的中位PFS達7.8個月。以上研究都為依維莫司用于mRCC二線治療提供了充足的循證醫學證據，因此，推薦依維莫司作為mRCC酪氨酸激酶抑制劑（TKI）失敗后的二線治療。

2.2 阿昔替尼的治療推薦 阿昔替尼與索拉非尼比較用于mRCC二線治療的AXIS研究顯示，阿昔替尼能夠顯著延長患者中位PFS 6.7個月。

另一項針對亞洲mRCC患者二線接受阿昔替尼治療的研究設計與AXIS研究相類似，結果顯示，阿昔替尼與索拉非尼對比，中位PFS分別為6.5個月和4.8個月，ORR分別為23.7%和10.1%。

因此，推薦阿昔替尼作為mRCC的二線治療藥物。

2.3 對于免疫治療藥物及靶向藥物聯合治療的具體推薦

2.3.1 新的免疫治療藥物納入推薦 抗PD-1單抗已經開展了一系列治療mRCC的臨床研究，一項nivolumab治療mRCC的Ⅱ期研究顯示，一線治療后接受nivolumab最佳給藥劑量組（2mg/kg）治療的ORR達22%，雖然中位PFS為4個月，但主要研究終點OS達25.2個月。因此在2015版指南中加入了這部分的推薦。2015年底其相應的Ⅲ期臨床研究正式公布，nivolumab獲得美國食品與藥物管理局（FDA）批準并被美國國家癌癥綜合網絡（NCCN）指南推薦用于mRCC的二線治療，但國內尚缺乏相應的臨床數據。

2.3.2 對靶向藥物聯合治療的推薦 在對靶向藥物聯合治療策略中，lenvatinib為新型受體TKI藥物，基于一項Ⅱ期臨床研究，對比了lenvatinib聯合依維莫司治療與單藥lenvatinib、單藥依維莫司對照治療既往抗血管內皮生長因子（VEGF）治療進展后的mRCC，聯合治療組中位PFS達14.6個月，中位OS為25.5個月，新增lenvatinib聯合依維莫司的治療推薦為mRCC患者二線治療提供了新的選擇。

3 mRCC三線治療增添靶向與免疫治療研究證據

mRCC三線治療推薦，包括索拉非尼（2A類）、依維莫司（2A類）、靶向聯合治療和免疫治療。與2013年版指南相比，依舊推薦低危或中危的患者接受依維莫司三線治療。除此之外，新版指南中還增加了多個治療藥物與方案。mRCC三線治療的Ⅲ期GOLD研究結果顯示，接受一線舒尼替尼且二線接受依維莫司治療后進展的mRCC患者，三線索拉非尼治療的中位PFS為3.6個月，中位OS為11個月，這是目前唯一一項評估多靶點TKI用于mRCC三線治療的Ⅲ期臨床研究。另外，與二線治療進展相似，三線治療中也可以嘗試靶向藥物聯合治療和免疫治療。索拉非尼聯合貝伐珠單抗、lenvatinib聯合依維莫司等聯合治療方案與免疫治療都可能作為治療選擇和未來的治療方向之一。

（本文轉載自《中國醫學論壇報》2016年7月7日B12版）

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