多靶點藥物治療前列腺癌研究進展

吳萌，謝永麗，岑山，周金明

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多靶點藥物治療前列腺癌研究進展

吳萌，謝永麗，岑山，周金明

前列腺癌是男性群體中常見癌癥，在所有癌癥種類中，其致死率位列第六[1]。治療早期前列腺癌常用外科手術摘除和放射療法然后輔以藥物治療，但是對于去勢性抵抗前列腺癌（castration resistant prostate cancer，CRPC），藥物治療仍然是首選策略。根據與前列腺癌有關的生物信號通路及靶標來開發抗前列腺癌藥物是目前該類藥物研發的常用方法。隨著技術的進步，越來越多的研究表明，藥物的多靶點效應是藥物發揮藥效的不可或缺的因素[2]（圖 1）。多靶點藥物的研發近年來日益受到研究者的重視，尤其是針對癌癥、神經退行性疾病以及心血管疾病等發病機制復雜的疾病，多靶點藥物擁有獨特優勢[3]。本文回顧了最近幾年多靶點藥物在治療前列腺癌領域的研究及應用進展，以期能幫助研究者進一步認識該領域的相關情況。

1 多靶點藥物的發展

藥物的多靶點效應，即單個藥物作用于一個或多個通路的多個生物靶標，曾被認為是藥物產生副作用或毒性的主要原因。隨著技術的進步，越來越多的研究表明，藥物的多靶點效應是其發揮藥效的不可或缺的因素。網絡生物學認為，對于復雜的生物系統，即使是單靶點藥物已經完全改變了它們所作用靶標的功能，這些藥物可能依然很難達到人們所預期的效果。因為生物系統往往擁有該靶點的“備份”系統，并且很多細胞網絡具有穩健的特征，即使是網絡中某個節點發生巨大改變，網絡整體功能也不會發生較大變化。此外，很多疾病是由多種致病因素所引起的，例如阿爾茨海默病、帕金森綜合征等神經退行性疾病以及各種癌癥[2]。因此，對于這些發病機制復雜的疾病，僅僅阻斷單個靶點，藥物很難發揮作用。

為了同時作用于多個靶點，主要有兩種選擇：使用多靶點藥物或多個單靶點藥物的聯合用藥。到目前為止，聯合用藥已經在幾種疾病的治療中取得了成功，例如治療 HIV 的雞尾酒療法，Hsp90 抑制劑與其他藥物聯合使用治療實體腫瘤與白血病等。相比于單靶點藥物的聯合用藥，多靶點藥物具有如下優勢：多靶點藥物是單分子藥物，其體內藥代動力學更好預測，因此，可能具有良好的藥代動力學特征和安全性。此外，多靶點藥物可以在機體各組織中同時達到動態平衡，有利于藥物同時作用于各個靶點，更好達到協同增效的目的。并且使用多靶點藥物可以避免產生聯合用藥中可能出現的藥物—藥物相互作用[4]。因此，多靶點藥物的發展前景值得期待。

2 治療前列腺癌的相關通路與靶點

雄激素信號通路在前列腺癌形成及發展過程中發揮著重要作用[5]。雄激素的體內分泌主要受下丘腦—垂體—性腺通路和下丘腦—垂體—腎上腺通路調控，在兩條通路調控下，在腎上腺和睪丸中，由 17α-羥化酶/C17,20-裂合酶（class steroid 17α-hydroxylase/C17,20-lyase，CYP17）以及其他酶作用下生成睪酮和脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA），DHEA 及其硫酸鹽在外圍組織中經羥化類固醇脫氫酶（3βHSD、17βHSD 等）連續催化下生成睪酮。隨后，5α-還原酶（-reductase）將產生的睪酮催化還原成二氫睪酮（dihydrotestosterone，DHT）[6-7]。DHT 與雄激素受體（androgen receptor，AR）結合，誘導 AR N-C 相互作用并形成二聚體，AR 二聚后轉入細胞核與靶基因結合，調控一系列轉錄反應，促進前列腺癌細胞生長增殖（圖 2）。

圖 1 單靶點藥物與多靶點藥物

圖 2 治療前列腺癌的主要通路及靶點

磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-hydroxy kinase，PI3K）信號通路（圖 2）是調控許多細胞生理機能的關鍵信號轉導通路，主要包括 PI3K/AKT/mTOR 幾個關鍵節點[7]，該通路在前列腺癌細胞的生長、生存、黏附和轉移中均發揮著重要作用，尤其表現在癌癥的演進、轉移擴散以及輻射抵抗方面。在外部因子（如生長因子、性激素）的刺激下，PI3K 集中分布于細胞膜脂質基質磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）處，并催化 PIP2 轉化為磷脂酰肌醇三磷酸（PIP3），PIP3 使 PI3K 下游效應器 AKT/PKB 水平增加，蛋白激酶 B（protein kinase B，AKT）通過激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR），進而引起下游一系列的轉錄反應，促進癌細胞的蛋白質合成及生長增殖[8-9]。

細胞凋亡阻滯效應是晚期癌癥產生抗性的重要原因，在前列腺癌患者中，有許多蛋白與此效應相關，其中包括細胞凋亡調控因子 Bcl-2、叢生蛋白（clusterin）和 AKT1[10]。除此之外，細胞凋亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosis protein，IAP）家族也發揮著重要作用，其中包括cIAP1、cIAP2、XIAP 以及生存蛋白和 BIRC6 等，這些 IAP 家族成員在前列腺癌患者中表達水平均有所增加[11]。下面以 Bcl-2 蛋白家族為例介紹下該類蛋白抑制細胞凋亡的機制。Bcl-2 所在的蛋白家族包括兩類蛋白質：一類是抗凋亡蛋白（Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、Mcl-1 和 A1），另一類是促凋亡蛋白（Bax、Bak、Bad、Bid 和 Bcl-xS）。在細胞凋亡時，Bcl-2 家族中的促凋亡蛋白成員發生蛋白質的加工修飾，易位到線粒體的外膜上，引起細胞色素 c、凋亡誘導因子等其他促凋亡因子的釋放，導致細胞凋亡（圖 2）；而該家族的抗凋亡蛋白成員則平時被隔離在線粒體等細胞器內，可以抑制細胞色素 c 和凋亡誘導因子等促凋亡因子的釋放，具有抑制細胞凋亡的功能[12]。

3 基于信號通路的多靶點抗前列腺癌藥物

3.1 雄激素信號通路抑制劑

阻斷雄激素信號通路是治療前列腺癌的重要策略之一。美國 FDA 2013 年批準上市的抗前列腺癌藥物阿比特龍（abiraterone）是第一個上市的阻斷雄激素合成的多靶點抗前列腺癌藥物。阿比特龍（圖 3）可以通過作用于 CYP17、3βHSD來阻斷雄激素的生成，此外它還是 AR 拮抗劑，通過協同作用于多個靶點，阿比特龍明顯延長了患者的生存期[13]。阿比特龍的成功上市鼓舞了研究人員對于該類藥物的研發信心。Li 等[14]研究了阿比特龍體內代謝產物 D4A（圖 3），發現與阿比特龍相比，D4A 具有更好的體外與體內抗前列腺癌活性。D4A 的作用靶點與阿比特龍基本相同，主要包括 CYP17、3βHSD 和 5α-還原酶，通過與 AR 拮抗劑恩雜魯胺作對照試驗，結果證明 D4A 也具有拮抗 AR 的作用，直接利用 D4A 治療前列腺癌可能會收到更佳療效。

Galeterone（TOK-001 或 VN/124-1）（圖 3）同樣是類固醇類藥物，其化學結構與阿比特龍相似。Galeterone 的體外活性實驗表明，它阻斷 CYP17 催化活性的效果要優于阿比特龍（IC50為 300 nmol/L）。此外，galeterone 還能競爭性地與 AR 結合從而抑制 AR 的功能。小鼠異種移植腫瘤實驗顯示，galeterone 能明顯抑制 LAPC4 前列腺腫瘤組織的形成與生長，臨床實驗表明其具有良好劑量耐受性，用藥后 PSA 水平下降超過 50% 的患者占了 75%[15-16]。在長期缺乏雄激素的晚期前列腺癌患者中，AR 往往會發生突變以適應低雄激素環境。此時，AR 拮抗劑或者人體內源性皮質醇等類固醇化合物都有可能成為 AR 激動劑。

阿比特龍 D4A Galeterone 化合物 6

化合物 10（R=OMe） BEZ235 PI103 BGT226

化合物 11（R=OH）

GSK2126458 Curcumin EF24

化合物 3b

圖 3 治療前列腺癌的多靶點化合物結構

此外，雄激素的缺乏還會導致醛固酮水平的升高，進而造成一系列心血管并發癥[17-18]。CYP11B1 與 CYP11B2 分別可以催化皮質醇與醛固酮的最后生物合成步驟，因此開發同時抑制 CYP17 和 CYP11B1、CYP11B2 的藥物，或許將有助于降低上述副作用。Hu 等[17]設計合成了一系列聯芐基烯吡啶類化合物，通過活性篩選，發現化合物 6（圖 3）具有CYP17/CYP11B1 雙抑制活性（IC50為 226 和 287 nmol/L）。Pinto-Bazurco Mendieta 等[18]設計合成了一系列非類固醇化合物，其中化合物 10 和 11（圖 3）具有 CYP17/CYP11B2 雙抑制活性。通過對這幾個化合物的研究，為多靶點雄激素通路抑制劑的研發提供了新思路。

3.2 PI3K 信號通路抑制劑

PI3K 信號通路在晚期前列腺癌發展中具有重要作用，同時阻斷該信號通路的不同節點以抑制癌細胞生長增殖，是治療前列腺癌的策略之一。化合物 BEZ235（圖 3）對PI3K 與 mTOR 具有雙抑制活性，與它的作用靶點相同的還有化合物 PI103（圖 3）。Chang 等[19]利用三組輻射抵抗型的前列腺癌（CaP-RR）細胞系（PC-3RR、DU145RR 和 LNCaPRR）研究發現，BEZ235 和 PI103 與放射療法合用，可以導致 CaP-RR 細胞系自噬減少、細胞循環阻滯、DNA 損傷修復功能減退、細胞凋亡數目增加等一系列細胞損傷作用，從而提高輻射抵抗前列腺癌細胞對于放射治療的敏感性。并且與選擇性抑制 PI3K 的 BKM120 和選擇性抑制 mTOR 的雷帕霉素相比，具有 PI3K 與 mTOR 雙抑制活性的 BEZ235 和 PI103，表現出了更高的腫瘤抑制活性。

BGT226（圖 3）是一個具有 PI3K 與 mTOR 雙抑制活性的咪唑喹啉衍生物，研究發現，BGT226 可以抑制 p110α, β, δ, γ 等 PI3K 酶以及 mTOR 激酶，而對于其他酶則沒有明顯抑制作用。膜過濾結合分析實驗顯示，BGT226 與 PI3K 各個亞型的 IC50值均小于 100 nmol/L。細胞實驗顯示，BGT226 抑制腫瘤細胞增殖的活性在納摩爾水平。包括前列腺癌在內的多種異種腫瘤移植實驗證明，該化合物能抑制體內固體瘤的生長，臨床I 期試驗結果顯示，BGT226 體內藥代動力學良好[20]。

GSK2126458（圖 3）是一個高活性的 PI3K/mTOR 雙抑制劑，它可以選擇性地抑制 PI3K 與 mTOR 的多個亞型，包括 p110α、p110β、p110γ、p110δ、mTORC1、mTORC2 等。GSK2126458 可以明顯降低磷酸化 AKT 水平，抑制乳腺癌細胞生長，導致細胞有絲分裂 G1 期阻滯[21]。此外，有文獻報道 GSK2126458 在治療固體瘤與淋巴瘤方面也已經進入了臨床 I 期實驗[22]。Park 等[23]研究發現，將該化合物與 MEK 抑制劑 AZD6244 聯合使用，可以同時抑制 RAS/RAF/MEK/ERK 和 PI3K/AKT/mTOR 兩條信號通路。體外與體內實驗表明，兩者合用既可以降低磷酸化 AKT水平，又可以降低磷酸化 EPK 水平，從而激活一系列細胞損傷作用，抑制前列腺癌細胞 DU145 和 PC-3 的生長和增殖。

基于以上作用于雄激素信號通路與 PI3K 信號通路的多靶點藥物，我們不難發現，相比于單靶點藥物，通過協同抑制機體信號通路的多個節點，多靶點藥物可以增強治療效果。因此，基于信號通路中的不同靶點來理性設計可以同時作用于多個靶點的藥物具有廣闊應用前景。

4 多靶點反義寡核苷酸藥物

反義寡核苷酸是一類新型藥物，它通過結合特定的mRNA阻礙 mRNA 編碼的靶蛋白生成，進而降低與目標疾病相關的蛋白表達量，以達到治療疾病的目的[24]。通過設計合成雙特異反義寡核苷酸，同時作用于兩個 mRNA，可以更好地達到協同治療效果。

Rubenstein 等[10]設計合成了抑制 Bcl-2 表達的反義寡核苷酸 MR24、MR42 與MR4。結果發現，前列腺癌細胞可以通過各種補償途徑對其產生抗藥性。其中增殖抗原蛋白 KI-67 的過表達在各種補償途徑中占有突出地位，并發現研發同時作用于 Bcl-2 與 KI-67 的雙特異反義寡核苷酸，能更有效地促進前列腺癌細胞凋亡。

Bcl-2 與 Bcl-xL 作為抗凋亡蛋白，在抑制腫瘤細胞凋亡方面發揮著重要作用。Yamanaka 等[25]設計了能夠抑制Bcl-2 與 Bcl-xL 表達的雙特異反義寡核苷酸，實驗表明，該雙特異反義寡核苷酸能夠降低 Bcl-2 與 Bcl-xL 基因表達的 mRNA 與蛋白水平，進而促進細胞凋亡、抑制腫瘤細胞增長。將該雙特異反義寡核苷酸與其他傳統治療前列腺癌方法聯合使用，增加了前列腺癌LNCaP 細胞對于其他療法的敏感性。值得注意的是，在Bcl-2 與 Bcl-xL 得到抑制的同時，抗凋亡蛋白叢生蛋白表達水平顯著增加，因此，若能抑制該蛋白的表達量對于促進腫瘤細胞凋亡有重要意義。Custirsen（OGX-011）是一個特異性作用于叢生蛋白 mRNA 的反義寡核苷酸[26]，若以 custirsen 為基礎，通過理性設計方法，設計出可以同時作用于叢生蛋白 mRNA 以及 Bcl-2 或 Bcl-xL mRNA 的雙特異反義寡核苷酸，其結果值得期待。

從調控細胞凋亡抑制蛋白（IAP）家族成員出發，Luk等[11]設計合成了一系列雙特異反義寡核苷酸。結果發現，6w2 能夠抑制 BIRC6 和 cIAP1 的表達量，而 6w5 能夠抑制 BIRC6 和生存素的表達量。與僅能抑制單個蛋白表達的對照組相比，6w2 和 6w5 明顯阻滯了 PC-3 與 C4-2 細胞增殖，促進了前列腺癌細胞的凋亡。PC-3 腫瘤細胞異種移植實驗表明，這兩個雙特異反義寡核苷酸可以導致腫瘤組織壞死率顯著增加。

5 多靶點中藥來源化合物

在藥物發現過程中，自然產物及其結構衍生物發揮了重要作用，中藥在中國有廣泛的應用，并且在西方國家也被作為先導化合物的重要來源之一[27]。許多中藥化合物在體內具有多靶點效應，因此針對中藥多靶點化合物的研究逐漸被重視。

Curcumin（圖 3）是姜黃的主要成分之一。研究發現，curcumin 可以抑制多種腫瘤細胞和組織的生長與轉移擴散。Liu 等[28]利用 PC-3 前列腺癌細胞的研究結果表明，curcumin 通過阻斷NF-κB信號通路和 AP-1 信號通路的功能，導致細胞循環阻滯、抑制細胞生長和促進細胞凋亡。此外，Sundram 等[29]報道了curcumin通過激動蛋白激酶 D1（PKD1）來抑制細胞核內的β-連環蛋白信號通路，從而抑制原癌基因的表達，降低癌細胞的運動能力。體內實驗顯示，curcumin 明顯抑制了前列腺癌細胞瘤的生長。EF24（圖 3）是curcumin的結構類似物，它同樣可以抑制NF-κB信號通路。此外，EF24還可以通過作用于 miRNA-21，抑制其表達水平，從而促進 miRNA-21 調控的靶基因 PTEN 和 PDCD4 的表達。EF24 表現出了明顯的前列腺癌細胞抑制活性，促進癌細胞凋亡。前列腺癌細胞 DU145 異種移植實驗表明，EF24 具有良好的體內抑瘤活性，它可以明顯降低腫瘤組織的生長速度[30]。

β-紫羅蘭酮是水果、蔬菜和谷物的化學成分之一，研究發現它有體外抗腫瘤活性，Zhou 等[31]將 β-紫羅蘭酮與curcumin 合并成單體化合物，并以此為母核設計合成了一系列中藥來源化合物的衍生物。研究發現，其中的一些化合物不僅有拮抗 AR 的活性，化合物 SC97 和 SC245 還有抑制 NF-κB 激活的作用。Liu 等[32]進一步對這兩個化合物進行結構優化，得到了活性更高的化合物 3b（圖 3）。通過拮抗 AR 與抑制 NF-κB 的激活，化合物 3b 可以明顯降低 PSA 表達水平，導致 LNCaP 細胞凋亡，并且防止多種前列腺癌細胞的增殖擴散。

白細胞介素-6（IL-6）與 AR 的激活有關，是治療前列腺癌的潛在靶點之一。有研究報道，穿心蓮內酯可以在 mRNA 與蛋白水平抑制 IL-6 的表達。進一步的研究發現，穿心蓮內酯也可以直接抑制 AR 信號通路，它可以在 mRNA 與蛋白水平降低 AR 的表達，阻斷 Hsp-90 與 AR 的結合。通過作用于以上靶點，穿心蓮內酯可以促進 AR 降解，抑制前列腺癌細胞生長，導致細胞凋亡增加，體內實驗顯示，它可以抑制前列腺癌細胞瘤的生長[33-34]。

6 小結

傳統治療手段對于晚期前列腺癌的治療效果不佳。隨著人們對于前列腺癌發病機制認識的不斷深入，通過設計作用于不同信號通路與生物靶標的多靶點藥物，來協同抑制前列腺癌的發展，是當前研究方向之一。傳統中藥來源化合物與反義寡核苷酸藥物可以作為多靶點藥物的重要來源，通過進一步優化有可能得到活性較好的藥物。根據雄激素信號通路與其他信號通路，理性設計多靶點藥物也取得了重要進展。在對前列腺癌相關靶點研究的基礎上，綜合利用網絡生物學、結構生物學、藥物化學以及計算機輔助藥物設計等技術，開發能夠應用于臨床的治療前列腺癌的多靶點藥物，將會對抗前列腺癌藥物的研發帶來新希望。

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國家自然科學基金（81001402、81311120299、81672559）

100050 北京，中國醫學科學院北京協和醫學院醫藥生物技術研究所免疫生物學室

周金明，Email：zhoujinming@imb.pumc.edu.cn；岑山，Email：shancen@hotmail.com

2016-08-04

10.3969/j.issn.1673-713X.2016.06.008