HE4用于卵巢癌的研究分析

摘要：腫瘤標志物是診斷卵巢癌的較好指標，CA125在臨床應用多年，因敏感性和特異性不高應用受到限制，近年HE4用于卵巢癌的研究取得較大進展，綜述如下。

關鍵詞：HE4；卵巢癌；診斷；病情監(jiān)測

1 HE4的起源及應用概述

HE4是1991年Kirchhoff等從人的附睪遠端上皮細胞中克隆得到。Schummer等[1]研究表明HE4mRNA在卵巢癌組織中高表達，而在癌旁組織中表達很低或不表達，Hough等應用基因表達大規(guī)模序列分析法（SAGE）證實HE4與卵巢癌發(fā)生有關[2]。HE4已廣泛應用于卵巢癌診斷。

2 HE4用于卵巢癌診斷詳述

2.1 HE4和CA125用于卵巢癌診斷的敏感性和特異性比較。蘇彤等[3]研究發(fā)現(xiàn)HE4診斷卵巢癌的敏感性和特異性分別為66.7%和98%，HE4單項檢測的特異度優(yōu)于CA125的單項檢測。Urban等[4]比較了HE4、間皮素、基質(zhì)金屬蛋白酶7、SLPI、Spondin2和胰島素樣生長因子結合蛋白2在112例侵襲性卵巢腫瘤患者與706例對照患者中的表達，證實HE4是篩查CA125增高的女性患者惡性腫瘤的理想指標。Holcomb等[5]發(fā)現(xiàn)正常的的血清HE4水平可以排除98%的CA125升高者患卵巢癌。Badgwell等研究表明在某些CA125濃度正常的卵巢癌患者中至少超過1/3的患者血清HE4濃度升高，進一步說明血清HE4聯(lián)合CA125篩查的優(yōu)越性。HE4在卵巢癌鑒別中的應用。

2.2 HE4和CA125用于盆腔良惡性腫瘤的鑒別 卵巢癌與良性盆腔腫物鑒別方面HE4的特異度較高。Huhtinen等[6]發(fā)現(xiàn)HE4在卵巢性子宮內(nèi)膜異位癥中下降，在非卵巢子宮內(nèi)膜異位癥中升高，CA125在所有類型的子宮內(nèi)膜異位癥中均升高。同時檢測HE4和CA125可鑒別診斷卵巢癌及卵巢子宮內(nèi)膜異位癥，同時可監(jiān)測子宮內(nèi)膜異位癥的惡變傾向。Kalogera等[7]發(fā)現(xiàn)HE4在大多數(shù)子宮內(nèi)膜癌患者中升高，且與原發(fā)腫瘤直徑大小及肌層浸潤相關，其敏感度高于CA125。韓國Park等[8]針對亞洲女性進行大樣本血清HE4及CA125值研究，發(fā)現(xiàn)HE4在診斷卵巢癌及與良性卵巢腫物鑒別診斷中的特異度和敏感度均高于CA125。

2.3 HE4和CA125在預后評估中的作用 HE4在卵巢癌術后復發(fā)、預后評估中的應用。Plotti等[9]研究發(fā)現(xiàn)以HE4>70 pmol/L作為卵巢癌復發(fā)臨界值時，敏感性和特異性分別為73.53%、100.00%，提示HE4對及時發(fā)現(xiàn)復發(fā)傾向有重要價值。劉倩等[10]在對12例老年卵巢癌患者的術后隨訪中發(fā)現(xiàn)HE4提示復發(fā)的時間比CA125早3～6個月，HE4血清水平與病情的相符程度也優(yōu)于CA125，術后HE4血清水平的下降速度較CA125迅速，且HE4高水平提示預后較差。以上研究說明HE4可以很好地監(jiān)測卵巢癌患者的病情，HE4始終處于高水平的患者病情預后差。以上最新研究均提示動態(tài)監(jiān)測HE4有助于提示預后。

2.4 HE4在卵巢癌復發(fā)監(jiān)測中的應用 盧仁泉等[11]研究上皮性卵巢癌血清HE4水平明顯高于卵巢良性疾病和健康人群。監(jiān)測上皮性卵巢癌HE4血清值顯示血清值的下降與病情好轉的相關性為82.2%（23/28）。其中25例患者有21例患者術后HE4血清值明顯下降。王術藝等研究觀察20例卵巢癌患者的術后HE4血清值亦發(fā)現(xiàn)較術前明顯下降。Havrilesky回顧分析了治療或復發(fā)監(jiān)測的上皮性卵巢癌患者。III期卵巢癌的HE4、MMP7等血清值作為研究組與CA125血清值作為對照，發(fā)現(xiàn)HIIIE4研究組的復發(fā)敏感性為100%，而CA125的復發(fā)敏感性為96%，其比CA125提前6～69 w。有研究發(fā)現(xiàn)卵巢癌復發(fā)者血清HE4水平升高較CA125升高早5～8個月[14]。目前我國采用的HE4檢測范圍與歐洲人群的參考值一致，我國學者試圖在大規(guī)模的研究基礎上確定HE4的檢測界值，最大可能的兼顧其敏感性和特異性。有研究同時檢測健康人群、良性卵巢疾病、卵巢癌以及其他腫瘤患者顯示健康人群和良性卵巢疾病患者的HE4血清值與上皮性卵巢癌（包括絕經(jīng)者和未絕經(jīng)者）的HE4血清值檢測差異有統(tǒng)計學意義。董麗等對卵巢惡性腫瘤組30例、盆腔良性疾病組110例和正常組137例婦女血清中HE4進行檢測分析診斷卵巢惡性腫瘤的價值，表明HE4在盆腔良性疾病患者中不上升，進一步提出以86 pmol/L為界值點有利于卵巢惡性腫瘤的篩查，以150 pmol/L為界值點有利于提高診斷卵巢癌的準確 率[16]。

3 結論

總之HE4在卵巢癌的診斷、鑒別及病情監(jiān)測中均具有很大價值，了解其研究進展對婦科腫瘤醫(yī)師有較大幫助。

參考文獻：

[1]Schummer M，NgWV，Bumgarner RE，et al. Comparative hybridization of an Arrayof 21，500 ovariall cDNAs for the discovery of genes overexpressed in ovarian carcinomas[J].Gene，1999，238（2）：375-385.

[2]Hough CD，Sherman-Baust？CA，Pizer ES，et al. argescale serial analysis of gene expression reveals genes differentially expressed in ovarian cancer[J].Cancer Res，2000，60：6281-6287.

[3]蘇彤，王曉巖，劉輝，等.聯(lián)合檢測附睪蛋白4和腫瘤抗原CA125在卵巢癌患者血清中的水平及臨床意義[J].中國煤炭工業(yè)醫(yī)學雜志，2011，14（10）：1421-1423.

[4]Urban N，ThorpeJD，Bergan LA，et al.Potential role of HE4 inmultimodal screening for epithelial ovarian cancer[J].J Natl Cancer Inst，2011，103（21）：1630-1634.

[5]HolcombK，Vucetic Z，Miller MC，et al.Human epididymis protein 4 offers superior specificity in the differentiation of benign and malign it adnexal masses in premenopausalwomen.AmJObstetGynecol？2011-05-16[0202-06-14].http^Www.ajog.org/articIe0002-9378（ll）00610-7/fulltext.

[6]Huhtinen K，Suvitie P，Hiissa J，et al. Serum HE4 concentration differentiates malignant ovarian tumours from ovarian endometriotic cysts[J].BrJ Cancer，2009，100（8）：1315-1319.

[7]Kalogera E，Scholler N，Powless C，et al.Correlation of serum HE4 with tumor size and myometrial invasion in endometrial cancer[J].Gynecol Oncol，2012，124（2） ：270-275.

[8]Park Y，Kim Y，Lee EY，et al.Reference ranges for HE4 and CA125 ina large Asian population by automated assays and diagnostic performances for ovarian cancer[J]. Int J Cancer，2012，130（5）： 1136-1144.

[9]Plotti F，Capriglione S，Terranova C，et al.Does HE4 have a role as biomarker in the recurrence of ovarian cancer[J].Tumour Bi-ol，2012，33（6）：2117-2123.

[10]劉倩，郭健.HE4和CA125監(jiān)測老年卵巢癌轉歸的價值[J].標記免疫分析與臨床，2011，18（6）：374-379.

[11]盧仁泉，郭林，沈燁紅.HE4在卵巢癌診治中的臨床應用評價[J].中國癌癥雜志，2010，20（9）：680-685.

[12]王術藝，謝永紅，張杰，等.HE4和CA125聯(lián)合檢測在卵巢癌手術前后臨床價值評價[J].河北醫(yī)藥雜志，2009，31（5）：564-565.

[13]Havrilesky LJ，Whitehead CM，Rubatt JM，et al.Evaluation of biomarker panelsfor early stage ovarian cancer detection and monitoring for disease recurrence [J]. Gynecol Oncol，2008，110（3）：374-382.

[14]Anastasi E，Marchei GG，Viggiani V，et al. HE4 ： a new potential early biomar ker for the recurrence of ovarian cancer[J].Tumour Biol，2010，31（3）：113-119.

編輯/翟辰萬