肺泡蛋白沉著癥病1例并國內(nèi)外文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

摘要：目的 探討肺泡蛋白沉著癥的臨床表現(xiàn)、肺泡灌洗液特點(diǎn)及治療。方法 報(bào)告1例肺泡蛋白沉著癥的相關(guān)臨床資料并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果肺泡蛋白沉著癥是一中罕見的肺部疾病，具有易誤診的特點(diǎn)，肺泡灌洗液外觀為乳白色的渾濁液體， PAS 染色陽性。全肺灌洗術(shù)是首選的治療方法，治療后有復(fù)發(fā)，引起近年研究GM-CSF替代

肺泡蛋白沉著癥（pulmonary alveolar proteinosis，簡稱PAP）是一種原因不明的罕見肺部疾病。它的顯著病理學(xué)特征是肺泡腔內(nèi)及遠(yuǎn)端細(xì)支氣管內(nèi)蓄積大量的PAS（Perisodic acid-Schiff，過碘雪夫）染色陽性的磷脂及其各種表面活性蛋白（SP-A，B，D）等混合物。主要是由于體內(nèi)存在的抗粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）自身抗體導(dǎo)致肺泡巨噬細(xì)胞對表面活性物質(zhì)的清除障礙所致。

1 病例摘要

患者，男，38 歲，家居公司職員，因\"干嗽、活動(dòng)后氣促6個(gè)月余，加重1個(gè)月。\"入院。6個(gè)月前患者出現(xiàn)干咳，伴活動(dòng)后氣促，在社區(qū)醫(yī)院行抗感染治療，自覺癥狀好轉(zhuǎn)。1個(gè)月前上述癥狀重，在外院老年科住院，抗感染治療無效，給予加強(qiáng)龍500mg/d沖擊治療5d無效且復(fù)查胸部CT檢查提示雙肺病變較前明顯增多，遂轉(zhuǎn)入我院收住我科。患者在家居公司從事10年，有10余年的吸煙史，吸煙指數(shù)10年·包。入院時(shí)一般情況可，呼吸略急促，口唇及肢端發(fā)紺，雙下肺可聞及少許細(xì)濕啰音。心率 108 次/min，律齊，無雜音。實(shí)驗(yàn)室檢查：血?dú)夥治觯簆H7.47， PCO2：34mmHg，PO2：47mmHg，氧飽和度 （SO2）86%。血常規(guī)：Hb 210g/L，乳酸脫氫酶（LDH）297.2U/L，癌胚抗原（CEA）12.64ng/mL，略高于正常值，血沉 （ESR）2mm/h，風(fēng)濕全套及抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）均為陰性。肺功能：輕度限制性通氣功能障礙；中度彌散功能障礙。胸部高分辨CT提示：雙肺彌漫性間質(zhì)病變，呈\"地圖樣\"及\"鋪路石樣\"改變 （圖1）。支氣管肺泡灌洗液（如圖2）外觀為乳白色的渾濁液體，行PAS染色陽性，行CD4/CD8：1.02，小于正常值。結(jié)合病史、輔助檢查、典型影像學(xué)表現(xiàn)及支氣管肺泡灌洗液結(jié)果診斷為肺泡蛋白沉著癥。轉(zhuǎn)至省外醫(yī)院行全肺灌洗術(shù)后癥狀緩解。

2 討論

這是我院呼吸內(nèi)科診斷的首例肺泡蛋白沉著癥病例，因此我對該疾患進(jìn)行了如下的文獻(xiàn)復(fù)習(xí)：肺泡蛋白沉著癥（pulmonary alveolar proteinosis，簡稱PAP）是一種原因不明的罕見肺部疾病。最早由美國病理學(xué)家Rosen等于1958年首次提出[1]。它的顯著病理學(xué)特征是肺泡腔內(nèi)及遠(yuǎn)端細(xì)支氣管內(nèi)蓄積大量的PAS（Perisodic acid-Schiff，過碘雪夫）染色陽性的磷脂及其各種表面活性蛋白（SP-A，B，D）等混合物。主要是由于體內(nèi)存在的抗粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）自身抗體導(dǎo)致肺泡巨噬細(xì)胞對表面活性物質(zhì)的清除障礙所致，PAP可發(fā)生于各年齡組，男性較女性多發(fā)，可分為先天性、特發(fā)性和繼發(fā)性PAP。

在臨床表現(xiàn)上，PAP主要癥狀表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸困難[2]，常見還有輕、中度咳嗽，通常為干咳或有白粘痰。胸痛和咯血比較少見，少數(shù)可出現(xiàn)低熱，出現(xiàn)高熱常提示合并感染或合并其它疾病。相當(dāng)一部分PAP患者常無臨床癥狀。雖然PAP患者胸部影像學(xué)改變明顯，但體格檢查常無明顯體征發(fā)現(xiàn)。胸部高分辨CT（HRCT）可呈磨玻璃、網(wǎng)格狀及斑片狀陰影，病變與周圍肺組織間常有明顯的界限且邊界不規(guī)則，形成較特征性的\"地圖樣\"，或見磨玻璃影及肺泡實(shí)變影與小葉間隔增厚交織形成\"鋪路石樣\"改變[3]，臨床胸部影像學(xué)的變化對于PAP的擬診有重要意義。該患者的胸部CT檢查提示雙肺病變呈上述表現(xiàn)，且病變范圍較大，但臨床表現(xiàn)中其呼吸困難癥狀嚴(yán)重程度與胸部CT檢查表現(xiàn)并不平行，與文獻(xiàn)報(bào)道的臨床癥狀與胸部CT檢查不平行一致。 PAP患者的支氣管肺泡灌洗液（BAFL）檢查對其診斷有特殊的價(jià)值，典型的PAP的BAFL外觀呈乳白色或離心后出現(xiàn)濃稠黃色沉淀物。在光鏡下可見BAFL中炎癥細(xì)胞間有大量形態(tài)不規(guī)則、大小不等的嗜酸性顆粒樣脂蛋白物質(zhì)，PAS染色陽性，肺功能檢查主要表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙，如FVC輕度降低，一氧化碳彌散（DLco2）功能減低。血?dú)夥治龀Ｌ崾镜脱跹Y。血生化檢查最常見有血清乳酸脫氫酶（LDH）升高，大多數(shù)病例只有輕度增高。在支氣管肺泡灌洗后可自動(dòng)恢復(fù)正常[4]。

因PAP無特征性的癥狀和體征，僅僅可靠臨床資料難以診斷，必須結(jié)合支氣管肺泡灌洗液檢查以及支氣管肺活檢等來確診。當(dāng)同時(shí)出現(xiàn)以下情況時(shí)需考慮本病可能：①原因不明漸進(jìn)性呼吸困難，經(jīng)抗感染、抗結(jié)核、利尿治療無效，該患者在外院住院治療時(shí)給予抗感染及加強(qiáng)龍沖擊治療無效，且復(fù)查胸部CT檢查提示病變較前明顯加重；②胸部X線示雙肺彌漫性分布結(jié)節(jié)狀、羽毛狀、斑片狀及網(wǎng)狀陰影，自兩肺門向外放射，部分融合成片，類似肺水腫表現(xiàn)；③肺功能檢查最常表現(xiàn)為限制性肺通氣功能障礙和彌散障礙，不同程度的低氧血癥；④BAFL外觀呈乳白色或離心后出現(xiàn)濃稠黃色沉淀物，PAS染色陽性，AB染色陰性；⑤電子顯微鏡下肺泡壁和細(xì)胞漿內(nèi)見特征性呈同心圓排列的層狀結(jié)構(gòu)。但必須排除其它彌漫性肺疾病，如肺水腫、特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化等。 本病易與其它肺疾病相混淆而造成誤診。

治療：①全肺灌洗。自19世紀(jì)60年代Rogers等提出全肺灌洗術(shù)治療PAP以來，該方法成為PAP的首選并且是最為有效的治療方法，全肺灌洗可改善肺通氣和換氣功能，提高動(dòng)脈血氧分壓，降低肺內(nèi)分流，緩解患者癥狀，提高運(yùn)動(dòng)耐受能力及改善肺功能及提高患者5年的生存率[4]；②GM-CSF替代治療。近年來，PAP的治療最引人注目的突破為GM-CSF的替代療法。有皮下注射和吸入療法[5，6]；③血漿置換。對于那些GM-CSF替代治療或全肺灌洗（尤其反復(fù)灌洗）反應(yīng)不佳的患者采用血漿置換療法[7]；④生物治療。生物治療是通過采用減少B淋巴細(xì)胞來降低抗GM-CSF的自身抗體的水平。如利用利妥昔單抗體治療PAP[8]；⑤肺移植[7]和骨髓移植治療[9]。如，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)骨髓表明骨髓移植可能對繼發(fā)于髓性白血病者將是一有效的治療手段。上述治療手段尚處研究階段，臨床是否可行，尚需進(jìn)一步論證。因此，繼續(xù)加強(qiáng)對病因、發(fā)病機(jī)制的研究是探索更有效的治療方法的基礎(chǔ)。

參考文獻(xiàn)：

[1]Papiris， S.A.， et al.， Pulmonary alveolar proteinosis： time to shift[J].Expert Rev Respir Med， 2015： 1-13.

[2]Byun， M.K.， et al.， Clinical Features and Outcomes of Idiopathic Pulmonary Alveolar Proteinosis in Korean Population[J].Journal of Korean Medical Science， 2010，25（3）： 393.

[3]Choi， H.K.， et al.Pulmonary alveolar proteinosis versus exogenous lipoid pneumonia showing crazy-paving pattern： Comparison of their clinical features and high-resolution CT findings[J].Acta Radiologica， 2010，51（4）： 407-412.

[4]Vanderhelst， E.， et al.Whole-Lung Lavage： A Successful Treatment for Restoring Acinar Ventilation Distribution in Primary Acquired Pulmonary Alveolar Proteinosis[J].Respiration， 2012，84（1）：70-74.

[5]Ohashi， K.， et al.Direct evidence that GM-CSF inhalation improves lung clearance in pulmonary alveolar proteinosis[J].Respiratory Medicine， 2012，106（2）： 284-293.

[6]Tazawa， R.， et al. Inhaled Granulocyte/Macrophage-Colony Stimulating Factor as Therapy for Pulmonary Alveolar Proteinosis[J].American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine， 2010，181（12）： 1345-1354.

[7]Luisetti， M.， et al.， Therapy options in pulmonary alveolar proteinosis[J].Therapeutic Advances in Respiratory Disease， 2010，4（4）： 239-248.

[8]Malur， A.， et al.， Rituximab therapy in pulmonary alveolar proteinosis improves alveolar macrophage lipid homeostasis[J].Respir Res， 2012，13： 46.

[9]Pidala， J.， F. Khalil and H. Fernandez， Pulmonary alveolar proteinosis following allogeneic hematopoietic cell transplantation[J].Bone Marrow Transplantation， 2011，46（11）： 1480-1483.編輯/金昊天