糖尿病與惡性腫瘤發病關系的研究

惡性腫瘤以其高發病率和高致死率已成為危害公眾健康的頭號殺手。 近幾年國內人群糖尿病的患病率呈顯著上升趨勢，已經成為僅次于惡性腫瘤、心腦血管疾病后危害人類健康的第三大類疾病。早在上世紀60年代，人群橫斷面研究已提示糖尿病和腫瘤之間可能存在一定的相關性，與非糖尿病患者群相比，糖尿病患者人群中惡性腫瘤患病率明顯增加。本文就兩者之間的相關性回顧如下。

1 糖尿病與惡性腫瘤關聯性研究

胰腺是糖尿病代謝紊亂影響的關鍵器官，近年來胰腺癌與糖尿病的關聯性研究受到臨床醫師的關注?？锾鞚仁占?08例胰腺癌患者作為病例組，以770例同期非消化系統、非腫瘤、非激素代謝異常類疾病患者為對照組，發現病例組糖尿病發病率明顯高于對照組；同時在胰腺癌合并糖尿病的患者中，82%糖尿病發生在胰腺癌診斷前的2年之內，提示糖尿病可能是胰腺癌的臨床表現之一[1]。

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，在許多國家和地區的發病率已經位居女性惡性腫瘤的首位，成為導致女性死亡的重要原因之一。Wu等通過對人群進行糖尿病與乳腺癌發生的關系進行臨床調查研究，結果提示伴有糖尿病的女性患者乳腺癌的發病率顯著增加[2]。Larsson等研究發現，糖尿病可使乳腺癌的發病風險提高1.20倍。糖尿病和乳腺癌死亡風險的相對危險度為1.24，提示糖尿病是乳腺癌患者預后不良的因素[3]。

臺灣科技大學的Tseng博士和同事進行回顧性隊列研究，比較89，089例新診斷為糖尿病患者和與糖尿病患者相匹配的年齡，性別，合并癥的對照者的記錄。研究人員發現與對照組相比，糖尿病組患癌風險高出近50%，糖尿病組患頭頸部癌癥的發病率為對照組的1.47倍。在糖尿病組，頭頸部癌癥最常見的部位是口腔，另一個最普遍的癌癥部位為鼻咽[4]。

2 發病機制研究

目前醫學界對糖尿病導致癌癥發病率增加的確切原因尚不明確，比較可能的機制包括：高血糖狀態，暴露于高濃度的胰島素和胰島素樣生長因子和伴隨糖尿病的代謝功能障礙等。葡萄糖是細胞代謝的能量來源，持續的高血糖狀態可為腫瘤細胞的增殖提供營養基。同時高血糖促使體內產生大量自由基及活性氧簇蓄積，從而對DNA造成氧化損傷，當損傷程度超出機體自我修復能力時，基因發生突變，誘發癌變[5]。胰島素樣生長因子（insulin-like growth factors， IGFs） 系統在細胞增殖、分化中具有重要的促進作用，其中以胰島素樣生長因子I型受體（IGF-IR）最為重要。IGF-IR是一種酪氨酸激酶跨膜蛋白，與其配體結合后可以促進細胞增殖，抑制細胞凋亡。近年來的研究發現IGF-IR在許多惡性腫瘤如乳腺癌、肝癌、結直腸癌等的組織中都有表達上調，且與腫瘤細胞的惡性轉化、浸潤、轉移等關系密切[6]。

3 治療靶點及臨床應用

近年來，以IGF-IR為靶點的小分子激酶抑制劑及抗體已成為制藥企業研發熱點，如苯并咪唑吡啶類抑制劑BMS-554417。Haluska等研究BMS-554417的體內外抗癌活性，發現其可以降低Akt的磷酸化活性從而阻斷PI3K/Akt 通路，最終抑制IGF-IR的活性抑制了腫瘤擴散[7]。

4 展望

隨著糖尿病與惡性腫瘤關系研究的進一步深入，發病機制的進一步探討和明確，必將為癌癥的發生、發展提供新的研究思路，為臨床治療癌癥尋找新的抑癌靶點。

參考文獻：

[1]匡天濤，靳大勇，樓文暉，等.胰腺癌與糖尿病關系的臨床流行病學研究[J].中華消化雜志，2007，27（1）：12-14.

[2]Wu AH，Yu MC，Tseng CC，et al.Diabetes and risk of breast cancer in Asian-American women[J].Carcinogenesis，2007，28（7）：1561-1566.

[3]Larsson SC，Mantzoros CS，Wolk A.Diabetes mellitus and risk of breast cancer： a meta-analysis [J].Int J Cancer，2007，121（4）：856-862.

[4]Tseng KS，Lin C，Lin YS，et al.Risk of head and neck cancer in patients with diabetes mellitus： a retrospective cohort study in Taiwan [J]. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg， 2014，140（8）：746-753.

[5] Pandey A， Forte V， Abdallah M， et al. Diabetes mellitus and the risk of cancer [J].Minerva Endocrinol， 2011，36（3）：187-209.

[6] Gable KL， Maddux BA， Penaranda C， et al. Diarylureas are small-molecule inhibitors of insulin-like growth factor I receptor signaling and breast cancer cell growth [J]. Mol Cancer Ther， 2006， 5（4）：1079-1086.

[7] Haluska P， Carboni JM， Loegering DA， et al. Invitro and in vivo antitumor effects of the dual insulin-like frowth factor-I/insulin receptor inhibitor，BMS-554417 [J]. Anticancer Res， 2006，66（28）：326-371.

編輯/倪冰冰