腦血管病的精準診療

張佳慧，徐運

精準診療是指根據患者的具體情況，基于患者的臨床特點、遺傳學、分子學、細胞學特點，選擇合適診斷方法、采取合適的和理想化的最佳治療方案或措施，常用技術有RNA組學、蛋白組學、代謝組學、影像技術等等。現將目前已應用于臨床的最常用技術介紹如下。

1 影像技術與卒中精準診療

影像技術是精準診療最常用的技術之一，尤其在腦血管病精準診療中具有重要地位。臨床常用影像技術為計算機斷層掃描（computed tomography，CT）和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）。

1.1 多模CT與卒中的精準診療 急性卒中在急診通道建議采用一站式多模C T，省時、快速、準確、多參數。多模CT包括常規CT（non-contrast CT，NCCT）、CT灌注（CT perfusion，CTP）和CT血管造影（CT angiography，CTA）[1-2]。掃描之前需確保CT完成每天校正，整個NCCT、CTP、CTA掃描中使用頭顱支架以避免運動偽影。NCCT可采用64/128/256/320排CT行頭顱軸位掃描。CTP包括腦血流量（cerebral blood flow，CBF）、全腦血容量（cerebral blood volume，CBV）、平均通過時間（mean transit time，MTT）、滲透性表面（permeability surface，PS）[3]。選定某一層面為重點觀察層面，然后靜脈內快速注入40～50 ml對比劑后對選定層面行單層連續掃描，掃描可在注入對比劑的同時或延遲4～6 s進行，約30～40 s（層厚10 mm，120 kV，120～160 mA，掃描速度為1層/秒），獲得感興趣區的時間-密度曲線（time-density curve，TDC），利用不同的數學模型，根據TDC計算出CBV、CBF、MTT等參數。CTA掃描一般在CTP掃描4～5 min后再進行，對比劑5 ml/s，總量不超過70 ml，掃描范圍從主動脈弓到顱頂[4]。腦灌注量[ml/（min·ml）]=組織增強最大比值（HU/min）/動態增強峰值（HU），故目前腦CT灌注成像的一般方法皆以此公式為理論基礎[5-6]。CBF是指單位時間內流經一定腦組織血管（包括動脈、毛細血管、靜脈和靜脈竇）的血流量，以每100 g腦組織每分鐘的血流毫升數[ml/（100 g·min）]表示，當CBF降至35 ml/（100 g·min）組織以下，神經元內的蛋白合成停止，降至20 ml/（100 g·min）組織，神經元功能喪失。CBV指感興趣區（region of interest，ROI）內單位體積腦組織的血管床容積。CBF和CBV的絕對值范圍變化很大，取決于成像方法、計算模型等多種因素，因此，KOENIG等[7]認為，精確計算絕對值不可行，故實際計算中多采取對側半球的鏡像ROI作參考，計算出患側與對側灌注參數的相對值rCBF和rCBV；以此滿足臨床醫生比較缺血組織血流狀況的需要[7]。

MTT可反映對比劑通過感興趣區血管的平均時間，即造影劑從顱內的動脈側到靜脈側所需要的所有通過時間的平均值。既往的研究表明，MTT在缺血腦組織呈現出時間的延長。PS是指由血腦屏障開放，對比劑單向從血管滲透到組織間隙的速度，可由此評估血腦屏障的完整性[8]。CTA是臨床上評估卒中患者血管狹窄或閉塞的位置、側支循環狀態的一種有效的無創性檢查手段[9]。

例如對一個急性卒中的患者，NCCT可快速鑒別是腦出血（腦實質出血或蛛網膜下腔出血）或腦缺血。腦缺血可見缺血性卒中的早期征象以及深靜脈血栓形成的征象，如在主干血管可見大血管阻塞的血管征等，為溶栓、取栓或介入治療提供最基本的依據。

如果患者是在溶栓時間窗內的缺血性卒中患者，立即團注重組組織型纖溶酶原激活物（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）后，靜脈溶栓同時即行腦CTP檢查。第一，可以明確半暗帶區存在的大小（腦缺血中心區域與正常區域中間的移行區域），影像技術采用CTP-CT原始圖像（相當于MRI的彌散成像），如果＞20%，可擴大時間窗溶栓以及腦保護治療，挽救這一區域的神經組織是卒中轉歸的關鍵所在。因半暗帶內的神經細胞處于缺血狀態，維持自身形態的完整，但缺乏原有的正常功能，可以逆轉。第二，結合CBF、CBV、MTT可了解腦血流灌注的情況，但現在有研究發現，腦灌注與腦的側支循環情況密切相關，所以需要結合側支循環[10]。第三，采用PS評估血腦屏障的完整性。血腦屏障的完整性與卒中的發生、發展和轉歸密切相關。血腦屏障的損害可以通過PS測量血管通透性進行量化[11]。通過CT灌注成像測量急性缺血性卒中患者入院時的PS值可以幫助預測出血轉化風險，PS＞0.23 ml/（100 g·min）的患者出現出血轉化的風險更高[12]。

最后，行磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）檢測可以明確是否存在大血管的血栓形成，可以進行動脈溶栓或取栓。

1.2 MRI與卒中精準診療 MRI也包括MRI平掃、血管成像[MR A、磁共振靜脈成像（magnetic resonance venography，MRV）、高分辨血管壁MRI]、灌注成像和功能磁共振（functional MRI，fMRI）。

MRI平掃常規掃描序列：彌散加權成像（diffusion-weighted imaging，DWI）、T1加權成像（T1-weighted imaging，T1WI）、T2加權成像（T2-weighted imaging，T2WI）、液體衰減反轉恢復序列（fluid-attenuated inversion recovery，FLAIR）。

DWI是急性腦梗死病灶精準診斷最重要的手段。T2WI和FLAIR是檢測白質病變的最佳序列。MRV是診斷靜脈系統血栓形成的最佳序列，增強后更加清楚。血管管腔是否有狹窄、閉塞采用MRA。

灌注加權成像（perfusion-weighted imaging，PWI）意義與CTP一樣。fMRI目前主要包括彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）、腦血氧水平依賴成像（blood oxygen level dependent，BOLD）、磁敏感加權成像（susceptibility-weighted imaging，SWI）等，目前多數用于臨床科研，尚未作為常規項目，SWI則是檢測腦微出血的最佳序列。

數字減影血管造影（digital substraction angiography，DSA）是血管病變的金標準，主要用于血管內治療及血管病變、卒中病因診斷。

血管壁高分辨磁共振（high-resolution magnetic resonance imaging，HR-MRI）可清晰顯示血管管徑、血管內幕炎癥情況、管壁特點，測量管壁厚度，識別斑塊特征（薄及破裂纖維帽、斑塊內出血、新生血管、斑塊炎癥等）、血管壁結構、血管周圍附近側支循環等，是CTA、MRA、DSA最重要的補充技術[13-17]。所以采用HR-MRI可以診斷CTA、MRA、DSA不能明確的腦血管夾層、大動脈炎、動脈斑塊的性質，煙霧病的病因、栓子來源、血管病變周圍的側支等等，幫助臨床精準診療[18]。

2 基因組學與卒中的精準診療

2.1 卒中的基因診斷 一些遺傳性卒中（缺血或出血）可通過基因檢測明確診斷，如伴皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）、伴皮質下梗死和白質腦病的常染色體隱性遺傳性腦動脈病（cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CARASIL）、線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發作綜合征（mitochondrial encephalomyopathy，lactic acidosis and stroke-like episodes，MELAS）、Fabry病等，可發現Notch3基因突變、HTRA1基因突變、mtDNA點突變、GLA基因突變，以明確診斷。

2.2 藥物基因指導下抗血小板藥物精準化治療 缺血性卒中的急性期和一、二級預防，均需要抗血小板治療。目前應用于臨床最廣泛的抗血小板藥物是氯吡格雷和阿司匹林，但患者對這兩種藥物反應具有個體差異，服用阿司匹林和氯吡格雷患者分別約5%～45%和4%～30%無效，直接影響抗血小板藥物的療效和卒中預后，同時還增加了藥物副作用，加重患者經濟負擔[19-20]。

影響氯吡格雷和阿司匹林藥物療效的因素很多，藥物基因組學是主要的內源性因素。

與無抵抗者比較，阿司匹林抵抗的患者出現心腦血管事件的概率要高20%～30%[19-20]，阿司匹林療效與基因多態性（包括糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體、膠原受體、TXA2受體、ADP受體、COX等）有關。雖然有一些與阿司匹林抵抗相關的基因型報道，但尚缺乏大樣本和多中心的臨床驗證。

氯吡格雷是一種藥物前體，在體內代謝為2-氧氯吡格雷，發揮抗血小板作用。目前研究表明，中國人群氯吡格雷抵抗主要與代謝酶CYP2C19基因多態性有關。CYP2C19*2、CYP2C19*3、基因攜帶者對氯吡格雷反應差，缺血事件再發率及腦血管支架內再栓塞較正常升高16%～20%[19-22]。

如果能聯合血小板功能檢測，主要包括血小板聚集試驗（透光率集合度測定法），床邊快速檢測法（Verify Now P2Y12法）及platelet works法，可更加準確評估阿司匹林或氯吡格雷的有效性和安全性。

綜上所述，目前已有很多適用于臨床的精準化檢查手段，比如上文提到的多模式CT、血管壁HR-MRI、基因組學及蛋白質組學等。這些檢查方法可協助臨床醫生更深刻地認識和了解患者病情，更明確腦血管病的病因和發病機制，幫助判斷疾病轉歸、復發風險及預后，制定出更適合患者的個體化治療方案。

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