腦白質高信號對急性缺血性卒中患者功能恢復的影響的研究進展

劉丹，鐘鏑，李國忠

在磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）T2加權像上顯示的白質中的高信號，簡稱為白質高信號（white matter hyperintensity，WMH）或腦白質疏松，被認為代表病變腦小血管的轉歸。WMH的臨床意義在于，它與首發或復發性缺血性卒中[1-3]、腦出血[4]、癡呆[3，5-6]、甚至死亡的風險性增加有顯著相關性[1，3，7]。

在血管神經病學領域，WMH負荷是卒中風險的一個負面的預測標志。眾多以人口為基礎的大型前瞻性研究顯示，WMH負荷與缺血性卒中風險[風險比（hazard ratio，HR）3.1，95%可信區間（confidence interval，CI）2.3～4.1，P＜0.001）]密切相關[1，3，8]。此外，在既往卒中高危人群中，WMH負荷與復發風險增高有關[9]。除了增加風險，WMH負荷還對急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）的發病特點產生不利影響。WMH負荷已被證實與更大的急性腦梗死面積[10]，可能擴展的梗死[11]，差的側支級別[12]，美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分的嚴重程度[13]，以及靜脈溶栓和機械取栓后的出血風險相關[14]。

WMH負荷與卒中風險增加的相關性結合急性卒中的嚴重程度（包括臨床和梗死病灶水平）預示著患者更差的結局。事實上，在AIS患者中，WMH的嚴重程度與不太有利的卒中后功能結局有關[15-17]。一項研究表明，在AIS患者中，WMH體積（WMH volume，WMHv）四分位最高組與最低組相比，改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）平均高出約45%[15]。然而，醫學研究工作者對于WMH對AIS的風險和功能結局的影響仍然知之甚少。因此，WMH在卒中風險和卒中后恢復中的作用是目前廣泛研究的課題。本篇綜述將闡述目前關于WMH的神經病理學及其負荷對AIS后功能恢復的影響的最新研究。

1 WMH的神經影像學特點

在成人中，多灶性高信號病灶在皮質下和腦室周圍白質（white matter，WM）中的發生率存在顯著的差異。這個差異包括不同的病因，缺血性腦小血管病[（small vessel disease，SVD），如WMH、皮質下梗死或腔隙性梗死]、偏頭痛、脫髓鞘性或自身免疫性的原因（如多發性硬化癥和結節病）及各種感染性疾病（如弓形蟲病、隱球菌病和巨細胞病毒）[18]。

影像學特點和臨床背景可以解釋WM異常的原因。在T2加權像和磁共振成像液體衰減反轉恢復（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）T2序列中，WMH表現為雙側的，以幕上為主的腦室周圍和（或）皮質下WM高信號，而且在彌散加權成像（diffusion-weighted imaging，DWI）序列或增強中沒有彌散受限的跡象[19]。通過其影像學彌散性及對稱性的特點，血管源性WMH在臨床研究中可以很明確的與非缺血性病因所致的高信號鑒別開來，并且可以作為一個預測的標志[20]。腔隙性腦梗死，在WMH存在時普遍可見，表現為FLAIR序列上的低信號中心和高信號邊緣[20]。腔隙性腦梗死的大小，最初的病理研究顯示當＜15 mm時，以及不對稱的分布也可以幫助鑒別診斷[21]。WMH與腦SVD的其他表現形式也有關系，如在長期高血壓患者中出現的腦微出血與血管周圍間隙擴大，淀粉樣腦血管病，以及遺傳性疾病，如伴有皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病（cerebral autosome dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）[20]。

2 WMH的神經病理相關性

由于并行的神經病理學MRI研究相對缺乏，所以醫學研究者對WMH的病理認識知之甚少。最早基于組織的研究顯示了WMH病理學的位置相關性作用[22]。點狀的和融合的皮質下WMH與由軸突丟失，血管周的改變和小動脈硬化，及空洞所證明的缺血性損害相符[22-23]。這些非壞死性皮質下病變，可融合成片，可能是SVD的必然結果，伴隨著白質蒼白化，星形膠質細胞上調和少突膠質細胞減少而出現[24]。相反，腦室周圍白質病變已被認為是非缺血性改變的代表，因為在病理中已經發現了脫髓鞘及室管膜內層破壞的區域[22-23，25]。

已有闡述WMH基本病理學的研究提出了WMH發生的可能機制。小膠質細胞和毛細血管內皮細胞的激活以及在深部皮質下缺氧誘導因子的上調，這些證據都能夠支持促進缺血病因的假說[23]。此外，血管完整性的免疫組織化學染色顯示了WMH的調節異常，并且與影像學疾病嚴重程度相關[26]。

值得注意的是，這些研究還表明，WMH表觀的影像學可能無法充分表現出微觀結構的混亂程度。腦MRI（敏感性86%～95%）不如檢測WM病變的神經病理學敏感[27]。

3 WMH的發病機制

目前，關于WMH的發病機制有3個主要的假說：腦灌注異常，血腦屏障通透性異常和彌漫性腦微血管病變。

3.1 腦灌注異常 幾個基于MRI的WMH進展的縱向研究提出了相關的腦低灌注作用的證據。BERNBAUM等[28]針對WMH機制的研究發現，小卒中/短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）患者間隔了18個月的序列的MRI表明，看似正常白質（normal appearing white matter，NAWM）中的低腦血流量（cerebral blood flow，CBF）可能與后續的影像中發展出新的WMH有很強的關系。與對照組相比，缺血性WMH的患者在腦室周圍NAWM中的CBF減少[29]。當定量的T2，T2*和T2′映射到缺血性WMH患者的NAWM中時，T2弛豫時間和T2′（被認為可以反映局部磁場的不均勻性通過改變脫氧血紅蛋白的濃度）分別增加和減少。這些結果可以解釋為微觀結構的WM損傷和低灌注的證據[30]。總之，這些發現表明，WMH的發生和進展，在某種程度上，是由于易感NAWM的局部低灌注導致的。

3.2 血腦屏障通透性異常 血腦屏障（bloodbrain barrier，BBB）的破壞是另一種機制，與SVD和WMH發病機制有關[31]。在一項關于Binswanger病患者的連續磁共振（magnetic resonance，MR）灌注研究中，彌漫的SVD逐漸在NAWM中形成，包括緊鄰WMH的區域，而這些SVD與血管危險因素和通透性異常相關[32]。已有研究表明，異常的BBB通透性是WMH嚴重程度的一個獨立危險因素[33]。異常BBB的相關性可延伸到其他類型的SVD，如腔隙性腦梗死，有研究表明，血腦屏障功能障礙與功能結局不良和腔隙性腦梗死相關[31，34]。

3.3 腦小血管的基本病變 上述研究表明，腦微血管的基本病變對于WMH的演變是至關重要的。關于SVD，傳統危險因素，如高血壓、吸煙、年齡、糖尿病和同型半胱氨酸對SVD發病機制的作用已被報道[35]。多項研究證明，高血壓和WMH負荷和進展有關[36-40]。一項鹿特丹的研究表明，吸煙和年齡增加也預示著WMH的進展[41]。血漿同型半胱氨酸與糖化血紅蛋白水平（作為慢性高血糖水平的一個指標）也可以預測AIS患者的WMH負荷[40]。以上證明，WMH的影像學特征，它的發生和進展及相關的臨床狀態是很重要的。

4 WMH負荷作為卒中功能恢復的標志

WM損傷程度似乎在AIS的所有階段都很重要，從一級預防到二級預防及卒中后結局。多個基于人口的大型前瞻性研究表明，WMH負荷與首次卒中風險[1-3，8]，高危人群中的卒中復發風險[9]，及總死亡率有關[1，3，7]。由于其與缺血病變的體積[10]，梗死擴展的可能性[11]，差的側支等級[12]，入院NIHSS評分的嚴重程度[13]及靜脈溶栓、機械取栓后出血轉化風險有關[14]，WMHv可以影響急性期卒中的嚴重程度。

在宏觀結構層面，AIS患者WMH的嚴重程度與功能結局差密切相關。關于AIS患者的多項研究表明，WMHv與從第1個月到第12個月的功能恢復衰減（由NIHSS、mRS或Barthel指數的變化得出）有關[15-17]。此外，關于撤掉康復設備的功能獨立性的措施也與WMHv相關。與這些發現一致，WMHv也與早期神經功能惡化的發生率、更可能的長期殘疾和更差的生活質量有關[41]。這些結果同樣適用于出血性卒中，因為WMH負荷也是腦出血患者功能結局的一個獨立危險因素。

WMH的亞型或分布似乎對卒中后功能結局有重要的影響。將WMH分為腦室周圍白質與皮質下或深部白質時，腦室周圍的WMH負荷和不良的臨床結局有關[16]。

此外，幕上WMH似乎能夠影響功能恢復，不論其與急性缺血部位的距離，如單獨的腦橋和小腦梗死[42]。這些發現有幾個含義。首先，它們表明不論WM病變與急性缺血部位的距離，WMH都可以顯示出作用。其次，可以推斷，幕上WMH是總WM病變負荷的一個標志。最后，不論AIS的定位，WMHv可以影響卒中結局的現象意味著WMH可能會對卒中后結構的重組/代償有不利的影響[16]。這個假說說明，WMHv可能對長期恢復而不是超早期恢復起作用，沒有證據表明WMHv與應用靜脈內組織型纖溶酶原激活劑（tissue plasmogen activator，tPA）24 h后的NIHSS評分改變有關[43]。這些發現表明，彌漫的WM神經束損傷可能會干擾大腦對急性缺血應答的固有機制，WMH的嚴重程度對于代償性恢復能力是一個負性的預測因素。然而，WMH負荷的評估并不能解釋急性卒中的病變部位和個別受損的白質纖維束。了解宏觀和微觀結構WM損傷對卒中后早期階段的影響，及其如何影響功能結局會帶來額外的臨床效用。

5 WMH作為認知功能障礙和癡呆的危險因素

研究不僅表明WMH負荷與缺血性卒中的風險和功能結局之間有關，還證明了WM病變負荷在認知功能障礙和癡呆風險中也發揮重要的作用。血管性認知功能障礙（vascular cognitive impairment，VCI）是指與腦血管病理學相關的廣泛的認知和行為變化，特點是注意力和執行能力下降，從早期認知功能減退到癡呆。因此VCI包含所有與腦血管病相關的認知功能障礙。更進一步可以解釋為，影響至少一個認知域的認知功能障礙，伴隨著臨床卒中或亞臨床腦血管損害[42-43]。腦白質疏松的發生（從其不同的病理生理過程）概率是卒中的2倍，而且將后續癡呆的發生率增加到4倍[44]。多個前瞻性隊列研究表明，在沒有既往卒中或TIA病史的患者中，WMHv與輕度認知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）和癡呆的風險增加有關[2-3，5-6]。

有研究表明，腦白質疏松的發展可能有遺傳基礎。動脈病變的遺傳流行病學網絡估測了腦白質疏松的遺傳率為（0.82±0.102）（P＜0.000 1），顯示了腦白質疏松易感性的強烈遺傳影響，從而影響認知功能障礙與癡呆的風險[45]。它是伴有皮質下梗死和白質腦病的CADASIL的一個顯著特征，并且與大腦易受到缺血損傷的損害有關。CADASIL是血管性癡呆的遺傳原因。腦白質疏松也有一種散發形式與卒中的危險因素（如高血壓、糖尿病等）相關。無癥狀性腦梗死和基線水平的腦白質疏松患者，會增加復發性卒中、認知功能減退、癡呆的長期風險[46]。一個基于家庭的在一般健康人中的研究發現，在55歲及以上的人中，WMH的遺傳率可達0.68（P＜0.000 1），且女性高于男性[47]。一個重大的研究表明，影響WMH基因位于第四對染色體短臂[48]。而一些心血管疾病的危險因素，包括高血壓、糖尿病、血脂異常、吸煙和肥胖已被確定為認知功能下降的危險因素。這意味著，由心血管危險因素如高血壓導致的腦血管系統損害傾向可能是遺傳的，因此其可作為VCI的一個不可改變的危險因素或誘發因素。

6 總結與展望

WMH是腦WM的彌漫性病變，并且WMH通過復雜的病理生理學過程，調節卒中后的功能結局，包括運動和認知功能的恢復。先進的成像技術表明，WM結構的完整性受到傳統MRI T2加權像可視范圍之外的因素的影響。NAWM無疑表現出了一種不同的存在，常規的成像技術缺乏充分評估其結構完整性的敏感度。WM病變的總負荷，包括宏觀和微觀結構，會導致腦缺血人群發病率和死亡率的增加。通過早期識別，及時和充分的治療其危險因素，降低VCI的發病率，這對減輕社會的經濟以及護理的負擔有重要意義。展望未來，臨床實用神經影像學方法可以通過前沿的研究方式更進一步分析WMH的病理生理學，從而有助于預測和管理急性發作時的效果，因此醫學研究者應更好地平衡基礎研究與臨床應用，從而更進一步促進醫學事業的發展。

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