腦微出血發(fā)病機制、流行病學、影像學表現(xiàn)及其臨床意義

于永鵬，譚蘭

腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）是腦小血管病變所致的、以微小出血為主要特征的一種腦實質(zhì)亞臨床損害[1]，屬于腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）的范疇。由于梯度回波（gradient-recalled echo，GRE）T2*加權(quán)成像（T2*-weighted imaging，WI)及磁敏感加權(quán)成像（susceptibilityweighted imaging，SWI）的使用，進一步提高了檢測率。CMBs已成為影響卒中后出血轉(zhuǎn)化、預后和復發(fā)、造成認知障礙以及年齡相關能力喪失的重要危險因素，目前尚無有效的防治手段。本文重點對CMBs的定義及存在的爭議、發(fā)病機制、流行病學、影像學表現(xiàn)及其臨床意義進行綜述分析并提出研究展望，以期為CMBs的相關研究提供啟示。

1 CMBs的定義、診斷依據(jù)及其爭議

當前關于CMBs的定義都是基于影像學表現(xiàn)進行描述的。CMBs的病理本質(zhì)是腦內(nèi)微血管破裂或滲漏所致的一種腦實質(zhì)亞臨床損害，出血后含鐵血黃素、脫氧血紅蛋白、鐵蛋白等沉積在微血管周圍。CMB在磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）GRE上表現(xiàn)為低信號圓形或類圓形的腔隙，多數(shù)定義為直徑＜5 mm。CORDONNIER等[2]使用新的腦微出血量表（brain observer microbleed scale，BOMBS），把CMBs分為確定和不確定兩類，為提高其診斷一致性，CMBs大小一般定義為≤10 mm。目前對CMBs的定義仍存在一些爭議，主要集中在以下幾個方面：①影像學與病理之間存在差距，未必存在一一對應關系。GRE的低信號區(qū)可以是出血，也可以是其他病理生理改變或者其他原因?qū)е碌膫斡啊＂诜螩MBs影像學表現(xiàn)的病灶并不一定代表急性或慢性腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH），也可能是血液退化產(chǎn)物如含鐵血黃素沉積或是一種具有出血傾向的影像學表現(xiàn)。③影像學存在“圖像浮散效應”，MRI上顯示的CMBs病灶大小與實際病灶大小存在差距。針對上述爭議性的問題，GREEBERG等[3]總結(jié)了當前關于CMBs的診斷共識：①T2*WI顯示低信號；②病灶呈圓形或橢圓形而非線形；③T2*WI存在圖像浮散效應；④常規(guī)T1WI及T2WI圖像上無高信號表現(xiàn)；⑤至少有一半數(shù)量的低信號分布于腦實質(zhì)；⑥排除鈣化或鐵沉積、海綿狀血管瘤、小血管流空信號、氣體等其他原因；⑦結(jié)合病史排除外傷所致彌漫性軸突損傷。

2 CMBs的發(fā)病機制

CMBs屬于CSVD的范疇，不同類型CSVD的發(fā)病機制、危險因素及其臨床意義是不同的，不同CSVD的類型也反映了小血管病變的不同層面和角度。CSVD是由多種原因?qū)е碌哪X皮質(zhì)下微小動靜脈病變，主要引起腔隙性腦梗死（lacunar infarction，LI）、腦白質(zhì)損害、CMBs等病理學改變。與腦白質(zhì)病變和LI等缺血性病變不同，CMBs以微小出血為主要特點。病理學研究發(fā)現(xiàn)，含鐵血黃素或吞噬含鐵血黃素的單核細胞沉積在變性的小血管周圍[4]。許多研究顯示，血管內(nèi)皮細胞功能和血腦屏障損害導致小血管結(jié)構(gòu)改變（血管壁增厚、結(jié)構(gòu)破壞甚至最終破裂）和血管周圍改變（水腫、周圍間隙擴大、組織損害），可能是引發(fā)CSVD的重要初始因素[5-7]。CSVD通常伴有血腦屏障通透性異常，且有白質(zhì)病變的患者血腦屏障通透性要高于皮質(zhì)梗死患者[8]。血管內(nèi)皮細胞受損后可表達多種細胞因子如血清細胞間黏附分子-l、C-反應蛋白募集單核細胞等從血管內(nèi)遷移至受損部位，從而引發(fā)炎癥反應參與CSVD的發(fā)生。

目前認為基因遺傳因素參與了CSVD的發(fā)生、發(fā)展過程。Notch3基因突變引起伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳腦動脈病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical and leucoencephalophathy，CADASIL）[9]。多種相關基因的突變，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶插入/缺失基因多態(tài)性、血管緊張素原基因多態(tài)性可通過影響內(nèi)皮細胞功能促進CSVD的發(fā)生[10]。另外，內(nèi)皮素-1、白細胞介素及腫瘤壞死因子等基因突變均可能與CSVD發(fā)生有關[11]。目前對于CMBs的遺傳易感因素研究較少。2008年在冰島一項大規(guī)模人群CMBs流行病學研究發(fā)現(xiàn)，APOEε4純合子基因型與CMBs發(fā)生有關[12]。POELS等[13]研究進一步發(fā)現(xiàn)ApoEε4與腦葉CMBs密切相關。

3 CMBs流行病學特點

3.1 CMBs在腦血管病及健康人群中的發(fā)生率有研究顯示CMBs的發(fā)生率為5.0%，亞洲人發(fā)生率為4.6%，非亞洲人發(fā)生率為5.3%[10]。不同類型的缺血性卒中和腦出血患者CMBs的發(fā)生率波動在19.4%～68.5%之間[14]。腦出血患者CMBs的發(fā)生率為38%～66%，腦梗死患者發(fā)生率為21%～26%，而在健康人群CMBs的發(fā)生率為5%～6%。CMBs廣泛分布在皮質(zhì)、皮質(zhì)下、基底節(jié)區(qū)、丘腦、腦干及小腦等小血管分布豐富的區(qū)域[15]。CMBs的存在與否、數(shù)量多少及其分布區(qū)域與腔隙性梗死和白質(zhì)疏松存在密切聯(lián)系，提示它們之間可能存在共同的病理生理學機制。CMBs與腦出血的發(fā)生存在明顯相關性。CORDONNIER等[16]的meta分析表明，CMBs發(fā)生率平均為60.4%，CMBs陽性患者繼發(fā)腦出血的風險比CMBs陰性患者高7倍。CMBs被認為是腦梗死復發(fā)和出血性轉(zhuǎn)化的危險因素[17]，SOO等[18]對908例缺血性卒中及短暫性腦缺血發(fā)作患者隨訪發(fā)現(xiàn)，基線CMBs個數(shù)與繼發(fā)腦出血呈正相關，而再發(fā)缺血性卒中與CMBs無相關性。歐洲一項隊列研究發(fā)現(xiàn)，伴CMBs的腦缺血患者復發(fā)缺血性卒中的風險高于再發(fā)出血性卒中，腦葉及深部腦組織CMBs可能是腦梗死復發(fā)的預測因素之一[18-19]。目前CMBs在腦梗死及腦出血預警中的作用尚無充分的循證醫(yī)學證據(jù)，部分研究結(jié)果不一致，需要大樣本的前瞻性研究加以證實。

3.2 CMBs在輕度認知功能障礙及阿爾茨海默病中的發(fā)生率 CMBs常常與腦白質(zhì)損害并存，并且CMBs的數(shù)目與LI病灶數(shù)目、腦白質(zhì)損害的嚴重程度呈正相關，而CMBs、LI及腦白質(zhì)病變與卒中、認知及情感障礙、癡呆、步態(tài)異常及小便困難等疾病關系密切。CMBs在老年癡呆癥患者中約占1/3，CMBs使輕微認知功能障礙患者進展為癡呆的風險增加了2倍[14]。阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是癡呆的最常見類型，AD患者CMBs發(fā)病率為17%～32%[2]。近來研究表明，CMBs在AD患者中綜合發(fā)生率為24%[20]。WERRING等[21]研究發(fā)現(xiàn)，CMBs與認知障礙有關，而且這種相關性獨立于白質(zhì)疏松和卒中亞型。在相對健康人群中，CMBs的存在及數(shù)量與認知功能亦存在顯著相關性，其中注意力和計算力最易受到影響[22-23]。CMBs數(shù)量與AD的臨床表現(xiàn)和生化指標密切相關，推測CMBs可能參與AD的病理過程，可作為早期診斷認知功能障礙的生物學標志[24-26]。有研究對CMBs的數(shù)量及部位與不同類型的神經(jīng)變性性癡呆的關系進行探討發(fā)現(xiàn)，額顳葉癡呆及皮質(zhì)基底節(jié)變性患者的CMBs數(shù)量與對照組差異無顯著性。在AD、路易體癡呆患者中CMBs主要分布于皮質(zhì)及皮質(zhì)下，在進行性核上性麻痹患者中CMBs主要分布于小腦齒狀核和腦橋被蓋部[27]。中國學者研究發(fā)現(xiàn)，CMBs對半球認知功能的影響是獨立于其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，與其他腦血管病危險因素并存[28]。目前認為，CMBs可能是由于阻斷了皮質(zhì)-皮質(zhì)下聯(lián)絡纖維而對患者認知功能產(chǎn)生影響，其相關程度及影響范圍尚待進一步研究明。AD病理改變的核心物質(zhì)——淀粉樣物質(zhì)與CMBs可能存在密切的聯(lián)系。目前，是淀粉樣物質(zhì)導致CMBs的發(fā)生，還是淀粉樣物質(zhì)導致CMBs從而促進了AD的發(fā)生，包括CMBs在內(nèi)的腦小血管病與神經(jīng)變性病之間聯(lián)系如何，仍是將來神經(jīng)病學重點探討的方向和領域。

4 CMBs的影像學分布規(guī)律及其可能的機制

研究發(fā)現(xiàn)出血性卒中患者CMBs的發(fā)生率平均為68%，而缺血性卒中為40%，健康老年人檢出率約為4.7%[3，29-30]。CMBs的好發(fā)部位依次為皮質(zhì)及皮質(zhì)下白質(zhì)、基底核、丘腦及腦干、小腦，大多數(shù)患者CMBs可存在于腦內(nèi)的多個部位。CMBs的分布在不同病因的卒中患者中可能存在差異。腦梗死患者CMBs分布依次為皮質(zhì)下白質(zhì)、丘腦、基底節(jié)、腦干、小腦，而腦出血患者CMBs多位于丘腦，其次為基底節(jié)區(qū)、皮層-皮層下區(qū)域和幕下區(qū)域。研究發(fā)現(xiàn)腦梗死患者MRI顯示的位于基底核和丘腦部位的CMBs病灶和原發(fā)性腦內(nèi)出血的位置相關[31-32]，提示CMBs的位置可能預示將來發(fā)生腦出血的部位。

5 CMBs的臨床意義及其預警價值

5.1 CMBs對腦梗死復發(fā)及出血轉(zhuǎn)化的預警作用 研究發(fā)現(xiàn)，CMBs與血管性癡呆、缺血性或出血性卒中復發(fā)、卒中相關死亡率有關[33-35]。CMBs被認為是反映腦小血管出血傾向的指標。伴CMBs患者自發(fā)性腦出血的風險似乎比復發(fā)風險更大。在亞洲和西方人群中CMBs在腦出血與缺血性卒中風險中的作用是不同的[36]。多變量Cox風險分析表明，CMBs仍然是卒中復發(fā)的獨立預測因子，腦微出血可能是卒中復發(fā)新的預測因子[37]。

研究表明，CMBs是繼發(fā)出血轉(zhuǎn)化的重要危險因素，合并CMBs的急性卒中患者出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生率大大增加[38]。對于合并CMBs的急性腦梗死患者，溶栓是否會增加出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生率，目前國內(nèi)外研究還沒有定論，有學者認為，對于存在多發(fā)的CMBs患者，尤其是既往有多次卒中史患者，進行溶栓及抗凝治療時應該謹慎，治療前建議行SWI檢查以了解腦實質(zhì)CMBs數(shù)量及分布情況[38]。

5.2 CMBs對腦梗死溶栓、抗凝及抗血小板治療決策的影響 前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，當CMBs數(shù)目＞5個時，則需謹慎使用抗血小板藥物[39]。服用阿司匹林1年以上的缺血性腦血管病患者CMBs檢出率（40%）明顯高于未服用阿司匹林的對照組患者（12%），提示CMBs可能是阿司匹林相關腦出血的危險因素[39]。因此，對于使用阿司匹林的人群，進行CMBs篩查對于評估惡性腦出血事件的發(fā)生風險具有重要的指導和預警意義。

目前，普遍認為CMBs增加了華法林相關腦出血的風險。LOVELOCK等[40]研究發(fā)現(xiàn)，CMBs增加了缺血性卒中華法林相關腦出血的風險。BENBASSAT等[41]發(fā)現(xiàn)，無論何種卒中亞型，存在CMBs的腦梗死患者在急性期服用阿司匹林是最優(yōu)的治療選擇，抗凝藥物則有較高的出血風險和死亡率。經(jīng)過隨訪，CMBs與腦出血發(fā)生相關聯(lián)。考慮CMBs與口服抗凝劑相關的ICH之間存在正相關，ICH增加可能與CMBs數(shù)量負荷增加有關[42]。因此，對于存在高數(shù)量負荷的CMBs患者，使用抗凝劑應謹慎。5.3 CMBs對死亡率的影響 在AD患者中，非腦葉CMBs與心血管事件和心血管死亡的風險增加。存在腦葉CMBs患者發(fā)生卒中及卒中有關的死亡風險增加，表明應極其謹慎對待這些患者[43]，根據(jù)CMBs的負荷量，CMBs與非瓣膜性心房顫動（nonvalvular atrial fibrillation，NVAF）患者的長期死亡率相關聯(lián)。CMBs可增加伴NVAF卒中患者的死亡率。CMBs在預測NVAF卒中患者長期預后有一定參考價值[44]。

6 CMBs相關研究存在的問題及其展望

CMBs是微小血管病變導致微量血液外漏形成，其危險因素包括高齡、高血壓、卒中病史、抗凝和抗血小板藥物的使用、CADASIL、腦淀粉樣變血管病及AD等。與陳舊性腔隙性梗死數(shù)量和腦白質(zhì)疏松程度有著明確的相關性。諸多研究已經(jīng)顯示，CMBs已成為影響卒中后出血轉(zhuǎn)化、預后及復發(fā)、認知障礙以及年齡相關能力喪失的重要危險因素。然而目前尚未發(fā)現(xiàn)能夠早期確切預測和診斷CMBs的生物學標志物。希望未來能開展關于CMBs的影像學、腦組織及血管組織病理學、血清學標志物及基因遺傳學等一系列的研究，以將CMBs早期病理學、影像學及血清學標志物聯(lián)系起來，探索更為特異的與CMBs進展密切相關的生物學標志物。目前關于CMBs研究存在的主要問題是研究對象的選取存在偏倚、樣本量偏小、前瞻性研究相對較少，CMBs的臨床評估指標的生物學參考區(qū)間與臨床決策界限值難以獲得，導致目前CMBs的定義本身存在爭議，所采用的影像學診斷方法不統(tǒng)一，腦小血管病的臨床診斷目前在國際上仍未形成統(tǒng)一的觀點和共識。

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