光動力學療法治療急性中心性漿液性脈絡膜視網膜病變的系統評價

陳興旺 蔡善君 葉青 李丹

(遵義醫學院附屬醫院眼科，貴州 遵義 563000)

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光動力學療法治療急性中心性漿液性脈絡膜視網膜病變的系統評價

陳興旺 蔡善君△葉青 李丹

(遵義醫學院附屬醫院眼科，貴州 遵義 563000)

急性中心性漿液性脈絡膜視網膜病變； 光動力療法； Meta分析

中心性漿液性脈絡膜視網膜病變(CSC)以突然發作的視物模糊、視物變小、視物變形和中心或旁中心暗點為主要表現[1]。對于CSC的治療仍然在發展之中，傳統的激光光凝治療僅能針對滲漏點位于中心凹外大于250 μm的病人[2]，且不能改善脈絡膜的高灌注狀態。光動力療法(photodynamic therapy,PDT)能夠彌補上述不足，是目前被國內外專家高度評價的CSC治療方式。一系列的研究[4]表明低劑量和低能量的PDT治療顯示出有意義的結果。我們選取隨機對照實驗RCT、非隨機對照實驗(NRCT)、病例對照研究(case-control study)和隊列研究(cohort study)的結果進行系統評價，總結急性期CSC的PDT治療是否對患者預后有利，希望為臨床實踐提供可信的證據。報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究資料 (1)文獻的納入與排除標準,納入標準：國內外生物醫學期刊發表的語種限于中文和英文的有關PDT治療急性CSC的RCT、NRCT、病例對照研究及隊列研究，不受發表類型的限制，無論采用盲法與否,因為該疾病具有自限性，自身對照研究缺乏說服力，所以我們僅采納設置有安慰劑或空白對照的研究;排除標準：所有實驗研究(實驗室及動物)、綜述、系統評價、述評、重復發表及摘要文獻，無全文的文獻，臨床研究中，研究對象無明確的診斷標準的試驗。(2)研究對象：符合急性CSC診斷標準，病程小于6個月，不受性別、種族的限制。(3)干預措施:試驗組采用PDT治療進行干預，對照組采用空白對照、安慰劑對照或其他治療對照。(4)觀察指標：主要觀察指標為視網膜下積液(SRF)吸收情況，其他指標有最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)和黃斑中心凹厚度(central foveal thickness,CFT)。

1.2 研究方法 (1)數據來源：采用計算機檢索Pubmed、SCI、Embase、Cochrone圖書館、CBM、CNKI、重慶維普數據庫、萬方數據庫。(2)獻篩選、質量評價和資料提取:檢索獲得的文獻，均由兩位研究者用統一的標準，通過閱讀其文題和摘要，必要時閱讀正文，剔除不符合要求的文獻。如遇分歧，則討論解決。 對初始納入的每篇文獻進行嚴格的質量評價，RCT文獻采用文獻質量的評價采用cochrane協作網偏倚風險評價標準，其內容包括：①隨機分配方法、②分配方案隱藏、③盲法、④結果數據完整性、⑤選擇性報告研究結果、⑥其他偏倚[3]。非隨機研究則采用Cochrane非隨機研究方法工作小組推薦的newcastle-ottawa scale(NOS)評價標準進行質量評價。此評分用于隊列研究和病例對照研究等非隨機研究的評價，主要包括研究對象選擇(4分)、組間可比性(2分)和結果測量或暴露因素測量(3分)3個部分，滿分為9分，NOS評分<4分的文獻視為存在較大偏倚，不予采用[4]。文獻質量評價過程同樣由兩人分別獨立完成，分歧通過協商解決。按照事先設計的數據提取表進行數據提取。(3)敏感度分析：由于本系統評價納入了RCT、NRCT、病例對

照研究和隊列研究，所以我們針對不同研究類型進行敏感性分析。

1.3 統計學方法 采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3.5軟件進行meta分析，計數資料采用相對危險度(relative risk，RR)，計量資料采用加權均數差(weighted mean difference,WMD)表達；均以95%可信區間(confidence interval,CI)表示。當各納入試驗結果同質性較好時，采用固定效應模式(fixed effect model，FEM)分析；反之采用隨機效應模式(random effect model,REM)，檢驗水準α=0.05，以漏斗圖判斷發表偏倚。

2 結 果

2.1 文獻概況 最初檢查出發表文章139篇，應用ENDNOTE軟件去重和人工閱讀文章和摘要后剔除重復文獻剩余76篇；按照本研究組采用的文獻納入和排除標準；僅有5篇被納入進行系統評價[5-9]，2篇為RCT文獻[5-6],3篇為隊列研究文獻[7-9]，共計患者206例。其中兩篇文獻[7、9]自述為病例對照研究，但經過仔細閱讀全文然后討論，最終認為是隊列研究，所以沒有檢索到NRCT和病例對照研究文獻。納入的5篇文獻的一般特征見表2。

表1 檢索結果

表2 納入實驗的特征

注：*此研究中研究對象存在失訪，最終結果評價例數：實驗組39例、對照組19例。△此研究自述為病例對照研究，但通過閱讀全文認為該研究為隊列研究；相應的觀察指標為：①視網膜下積液吸收情況、②最佳矯正視力、③黃斑中心凹厚度。

2.2 質量評價 見表3、表4。

表3 納入RCT的方法學質量評價

表4 納入隊列研究的NOS評價

2.3 療效評價及不良事件 將納入的5篇文獻進行資料合并的meta分析。SRF吸收率：異質性檢驗P=0.08，提示研究間存在異質性，且I2=52%提示為中等異質性，所以采用隨機效應模式，合并結果{RR=1.98，95%CI[1.40，2.82],P=0.0001}，見圖1。差異有統計學意義(P<0.05)，提示PDT治療能夠提高急性CSC患者的SRF吸收率。BCVA：異質性檢驗P=0.53，提示研究間存在同質性，所以采用固定效應模式，合并結果{MD=-0.09，95%CI[-0.15，-0.03],P=0.002}，見圖2。差異有統計學意義(P<0.05)，提示PDT治療能夠提高急性CSC患者的BCVA。CFT：異質性檢驗P=0.26，提示研究間存在同質性，所以采用固定效應模式，合并結果MD=-71.78，95%CI[-110.89，-32.68],P=0.0003}，見圖3。差異有統計學意義(P<0.05)，提示PDT治療能夠縮小急性CSC患者的CFT。所有納入的文獻中均未報道不良反應的發生。

圖1 SRF吸收率的Meta分析

圖2 BCVA的Meta分析

圖3 CFT的Meta分析

2.4 敏感性分析 在剔除隊列研究后，重新估計兩RCT研究合并效應量，并與之前的Meta分析結果進行比較，探討該研究對合并效應量影響程度及結果穩健性。剔除隊列研究后結果未發生太大的變化，說明敏感性低，結果較為穩健可信。

2.5 發表偏倚 由于本研究納入文獻數量少(n<10)未達到10個以上獨立研究的要求[10]，所以未繪制倒漏斗圖以進行分析。

3 討 論

本研究主要評價PDT治療急性CSC的有效性。Meta分析結果提示，在試驗中均表現為PDT組的SRF吸收比率、最終BCVA和CFT改善均優于對照組，組間差異有統計學意義，提示PDT治療對急性CSC是有治療效果的。研究中雖然檢索了多個國內外數據庫，盡可能獲得全面的檢索結果。但納入的2篇RCT均出自香港中文大學，他們的納入研究的疾病診斷標準、劑量、療程、療效判斷標準較一致，具有較強的說服力,但可能擴大了研究者主觀偏倚。同時我們納入3個隊列研究，是循證文獻的三級證據，也可能造成此次研究結果的偏倚。

在分析過程中發現關于SRF指標，研究[9]和研究[5、7、8]之間存在異質性。通過對文獻中具體方法和基線及觀察的數據對比，發現在治療組和對照組干預方法上存在明顯差異：首先該隊列研究治療組給予的是1/3劑量維替泊芬而其他研究均為1/2劑量維替泊芬。結果研究[9]治療組的SRF吸收率為100%，高于其余4個研究。而新近Zhao,MW.等[9]在研究中指出50%劑量維替泊芬PDT對于急性中漿的治療效果優于30%劑量。其次對照組的干預措施，研究[9]采取的是復方血栓通、維生素B和維生素C藥物治療。該研究對照組SRF吸收率為20%，明顯低于其他采取安慰劑或空白對照的研究。但是國內有研究指出復方血栓通對中漿的治療是有積極意義的，如李海燕[12]的研究中復方血栓通治療中漿的SRF吸收率為80.81%。研究[9]與其他研究結果的差異未能從文中找到合理解釋。該研究的納入可能使此次研究結果中的PDT治療對急性中漿的SRF吸收的效能偏大，但不會對結果的性質產生影響。關于PDT治療的效果差異，患者的預后是與其發病時的最佳矯正視力相關的。初始視力為6/6的病人視力將會保持在這一水平，而初始視力低于6/9的病人在幾年后將平均恢復2到3行Snellen線。其次，有研究[13]認為CSC是脈絡膜局灶性缺血、繼發性脈絡膜血管擴張、充血和高通透性的雙眼疾患。那么以FFA黃斑區滲漏點為目標就可能無法很好地覆蓋脈絡膜病變區域，所以治療靶點應選擇ICGA提示的病灶位置。

此次研究中各項指標數據均顯示出光動力療法對急性中心性漿液性脈絡膜視網膜病變是有效果、有價值的。但是由于研究量少、樣本量小的緣故，所以仍需進行設計嚴謹、方法可靠的、多中心、隨機對照的臨床研究和長期臨床觀察，以便更好地、全面地對其療效和并發癥作出正確的報道分析，檢驗其有效性，制定更合理可用的療效標準和結局指標，為臨床大范圍使用提供可靠依據。

此次研究為研究質量依賴于原始研究的質量二次研究，所以可能存在以下的局限性：(1)主要通過檢索電子數據庫收集相關文獻，由于電子數據庫收錄文獻的遺漏及收錄的延遲和檢索策略可能存在不足而導致漏檢。(2)文獻納入標準包含了RCT、NRCT、病例對照研究和隊列研究，雖然RCT質量較高，但是其中隊列研究存在偏倚的可能性較大，導致統計結果可能存在偏倚。(3)納入的研究少并且樣本量小，說服力有限，不能作為推廣依據。

致謝：遵義醫學院附屬醫院循證醫學中心肖政博士給予的支持和幫助。

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△通信作者,E-mail：caishanjun@163.com