急性期缺血性卒中血管內治療：春天真的來了嗎？

繆中榮

血管內治療5大臨床研究的發布，改寫了急性缺血性卒中的指南[1-2]，急性缺血性卒中進入了血管內治療的時代。然而，指南的更新和改變并不意味著這一技術的成功著陸，也不代表取栓技術應該大干快上，我們更應該清醒和理智地看待這一技術。對于急診取栓技術來說，目前仍然有一些問題沒有明確的結論，需要進一步的研究來回答。這些問題包括：

（1）如何選擇可能從機械取栓治療中獲益的患者？

患者選擇是決定血管內治療效果的關鍵，5大研究之所以取得非常好的陽性結果，體現了支架取栓技術聯合靜脈溶栓明顯優于單純靜脈溶栓的優勢，得益于嚴格的術前評估和入選標準。在這些研究中，絕大多數患者應用電子計算機斷層掃描（computed tomography，CT）平掃計算的Alberta卒中項目早期CT評分（Alberta Stroke Program Early CT Score，ASPECTS）＞6分，血管影像顯示存在明確的大動脈閉塞，且多數患者接受了側支循環或組織灌注評估，入組患者側支循環比較好[3-7]。近期我國劉新峰教授[8]發表的一項回顧性研究結果顯示術后出血率明顯高于預期的術后出血率，72 h出血率高達16%，大大超過了5大臨床研究的結果。針對出血的原因分析顯示，患者的選擇與出血率高存在顯著相關性，包括ASPECT評分低（＜指南推薦的6分）、側支循環差、操作時間長、多次取栓、開通之前時間延誤、卒中程度重等。因此，介入取栓技術不應盲目開展，我們應遵循指南，嚴格篩選取栓患者，充分進行術前評估，才有可能取得與5大臨床研究相似的結果，使更多的患者獲益。

（2）行機械取栓時，使用什么樣的材料和技術才能夠獲得最好的有效性和安全性？

目前使用的取栓器材大致分為導管抽吸技術和支架拉栓技術，兩種技術孰優孰劣尚存在爭議。今年在美國召開的國際卒中大會上發布的ASTER研究就是比較抽吸技術和拉栓技術的前瞻性、多中心、隨機對照研究。該研究在法國的8家中心開展，共入組380例患者，其中192例患者采用抽吸技術（ADAPT技術），189例患者采用拉栓技術，結果顯示兩組之間無論在技術成功率以及安全性、有效性方面都沒有差異。其實急性期大血管閉塞的血管內治療，無論使用何種技術和方法，能夠在最短的時間內開通血管，達到較高的安全性和有效性就是最好的方法。無論目前ADAPT技術，SOLUMBRA技術，還是所謂支架“錨定技術”，都存在各自的優缺點。事實上，越復雜的技術風險越高，患者花費的費用也越高。回顧取栓技術廣泛應用于臨床以前的動脈溶栓技術，操作非常簡單，如果在嚴格影像學評估的基礎上進行動脈溶栓，可能也會取得很好的結果，這一點需要進一步的臨床研究來證實。假如用一個造影導管單純動脈溶栓能解決問題，為什么還要使用復雜的技術？此外，材料和方法的選擇還應基于醫師的熟悉程度以及患者的個體差異進行綜合決策。

（3）血管內治療前是否需要靜脈溶栓？

目前的幾大臨床研究都是對照靜脈溶栓基礎上取栓是否優于靜脈溶栓，靜脈溶栓在這個過程中起到多大的作用，需不需要靜脈溶栓基礎上的取栓（所謂橋接治療），是不是直接動脈取栓能更快速地實現血管再通，關于靜脈溶栓的地位及作用方面也是目前大家最關心的問題之一。多項卒中血管內治療試驗高效再灌注評價研究（Highly Effective Reperfusion evaluated in Multiple Endovascular Stroke trials，HERMES）是一項針對5大臨床研究的系統評價，在納入的1278例患者中，有188例患者未接受靜脈溶栓，其中對照組有80例，治療組108例。研究發現納入分析的患者中治療組的臨床預后仍優于對照組[9]。該結果是否說明有沒有靜脈溶栓的直接取栓都是獲益的，是不是可以完全否定靜脈溶栓？答案是否定的！理由是：①目前指南仍然推薦符合靜脈溶栓的患者必須接受靜脈溶栓，在靜脈溶栓基礎上如果有大血管閉塞再行動脈內取栓；②靜脈溶栓技術簡單方便快捷，適合于沒有取栓技術的中小卒中中心，而且此前臨床研究已經證實了靜脈溶栓的有效性；③該結論仍需要更多的大型臨床研究證實。

（4）時間窗重要還是影像學評估重要？

時間窗被認為是影響缺血性卒中患者血管內治療效果的重要因素。一項匯總了5大臨床研究的Meta分析結果表明，越早接受血管內治療聯合藥物治療的患者，3個月的殘疾程度越低。如果血管內治療在發病7.3 h以后開始，則血管內治療聯合藥物治療相對于單純藥物治療的優勢失去統計學意義[10]。然而，最近在第三屆歐洲卒中大會上公布的一項針對影像學與臨床不匹配的醒后卒中和晚呈現卒中的研究（Diffusion Weighted Imaging or Computerized Tomography Perfusion Assessment With Clinical Mismatch in the Triage of Wake Up and Late Presenting Strokes Undergoing Neurointervention，DAWN）結果則顯示出了臨床和影像學評估的重要性。研究者篩選出癥狀發作6 h后利用影像檢查和臨床評分確定“目標不匹配（target mismatch）”的患者。如果患者梗死核心較小且有美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）得分的數據，則被篩選出來納入到研究中，并隨機分配至血栓切除術組或對照組。但具體的納入要求隨年齡而變化：若患者年齡＞80歲，NIHSS評分需要＞10分，梗死核心體積＜21 ml；若患者年齡＜80歲，要求NIHSS評分＞10分，核心體積＜31 ml或者NIHSS評分＞20分，核心體積＜51 ml。數據安全監測委員會建議這項研究提前中止，因為血栓切除術組的患者顯著獲益。研究結果表明，即使超出時間窗，經過嚴格臨床和影像評估選擇的患者，仍可能從血管內治療中顯著獲益。因此，時間是一個相對概念，在影像學的幫助下，可以嘗試擴大時間窗下行血管內治療。

（5）血管內治療手術中應選擇局部麻醉還是全身麻醉？

圍手術期鎮靜模式的選擇目前也存在爭議，包括全身麻醉聯合氣管插管，清醒鎮靜或局部麻醉無氣管插管。全身麻醉聯合氣管插管的優勢在于能夠減輕疼痛、焦慮、躁動和活動，誤吸風險較低，而清醒鎮靜可以節約時間、保持血流動力學穩定，且呼吸機相關并發癥較低。一項針對血管內治療急性缺血性卒中的多中心隨機臨床研究（Multicenter Randomized CLinical trial of Endovascular treatment for Acute ischemic stroke in the Netherlands，MR CLEAN）的事后分析顯示，清醒鎮靜的患者比全身麻醉患者獲得良好預后的可能性更高[11]。不過由于其是回顧性分析的性質，導致基線數據不均衡，因此證據等級較低。2016年11月，SIESTA研究結果在JAMA上發表，目的在于探討在早期神經功能改善方面清醒鎮靜是否優于全身麻醉[12]。清醒鎮靜與氣管插管麻醉在卒中血管內治療中的研究（Sedation vs Intubation for Endovascular Stroke TreAtment，SIESTA）為一項單中心、隨機平行分組、開放標簽、盲法終點的臨床試驗。從2014年4月-2016年2月共納入150例前循環急性缺血性卒中、NIHSS評分＞10分、頸內動脈和（或）大腦中動脈閉塞的患者。取栓時隨機采取氣管插管全身麻醉（n=73）或非氣管插管清醒鎮靜（n=77）。主要終點為24 h后早期神經功能（NIHSS評分）改善。次要終點為3個月后改良Rankin量表（modified Rankin Score，mRS）、死亡率和圍手術期各項可行性和安全性參數。結果顯示全身麻醉組和清醒鎮靜組主要終點沒有顯著性差異。在預先設定的47項二級終點中，41項沒有顯著性差異。全身麻醉組功能獨立（3個月mRS 0～2分）的比例顯著高于清醒鎮靜組（37.0% vs 18.2%，P=0.01），因此作者認為，前循環急性缺血性卒中血栓切除術期間清醒鎮靜相比全身麻醉沒有明顯改善24 h神經功能狀態，該研究結果沒有發現清醒鎮靜的優勢。在真實世界中，麻醉方式的選擇應根據醫師的經驗、患者的情況以及卒中中心與麻醉科配合程度等綜合考慮決定。

（6）區域化急救流程的改進是取栓技術順利實施的另外一個關鍵環節，究竟采用什么樣的模式是最理想的模式？

由美國美敦力公司發起的急性缺血性卒中血栓切除裝置系統評價（Systematic Evaluation of Patients Treated With Neurothrombectomy Devices for Acute Ischemic Stroke，STRATIS）登記是一項前瞻性、多中心、觀察性、單臂注冊研究，納入發病8h以內的合并有大血管閉塞的急性缺血性卒中患者，其目的是為了呈現“真實世界的情況”，無任何特殊成像要求、年齡限制及技術限制。STRATIS研究入組的984例患者中，有539例患者直接送達高級卒中中心接受取栓治療，有445例從初級卒中中心轉院至高級卒中中心再接受取栓治療，結果顯示術前轉院的患者發病到血管再通時間明顯延長，90 d臨床預后較差。這一研究結果提示我們，患者發病后直接送達能夠行取栓治療的卒中中心更可能獲益，下一步我們需培訓更多能夠實施取栓技術的卒中中心。但是從中國目前情況來看，實施起來仍存在困難，大的卒中中心救治流程不通暢，沒有充足的床位，而小醫院又不具備取栓治療的條件。

除了以上幾個較大方面的問題外，還有很多問題需要臨床回答，如動脈遠端閉塞是否行取栓治療，梗死面積大的患者是否能從取栓治療中獲益，取栓術中以及取栓術后是否都需要應用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑如替羅非班等藥物，取栓后是否立即啟動雙聯抗血小板治療，取栓后是否需要強化他汀治療，是否需要研究腦保護藥物對取栓的輔助作用等等，都需要更多的臨床研究來回答。

我們也看到，更多接近真實世界的大型臨床研究正在開展。最新兩項公司發起的真實世界的研究顯示其結果與已經發表的幾大臨床研究相似，其中一項是美國史塞克公司發起的急性大血管閉塞缺血性卒中血管再通（Thrombectomy REvascularization of large Vessel Occlusions in acute ischemic stroke，TREVO）登記研究，是一項全球性多中心前瞻性單臂研究，有100多家中心參加，計劃入組2000例患者，目前已經入組1000多例，從目前的初步結果看其安全性和有效性都與臨床研究結果相似。另外一項是前述的STRATIS研究，結果顯示真實世界中血管造影結果及臨床結局，均不劣于之前數據庫中患者水平（除MR CLEAN之外的4大臨床研究）。相信將會有更多的研究結果幫助我們一一解開這些謎題。

急性缺血性卒中的血管內治療是一項振奮人心的里程碑式革新，是一個新治療時代的開始，但同時我們也面臨著新的問題和挑戰，距離這一技術的成熟和普及還有很長的路要走。

1 Powers WJ，Derdeyn CP，Biller J，et al. 2015 American Heart Association /American Stroke Association Focused Update of the 2013 Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke Regarding Endovascular Treatment：A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association[J]. Stroke，2015，46(10)：3020-3035.

2 中國卒中學會，中國卒中學會神經介入分會，中華預防醫學會卒中預防與控制專業委員會介入學組. 急性缺血性卒中血管內治療中國指南2015[J]. 中國卒中雜志，2015，10(7)：590-606.

3 Berkhemer OA，Fransen PS，Beumer D，et al. A randomized trial of intra-arterial treatment for acute ischemic stroke[J]. N Engl J Med，2015，372(1)：11-20.

4 Campbell BC，Mitchell PJ，Kleinig TJ，et al.Endovascular therapy for ischemic stroke with perfusion-imaging selection[J]. N Engl J Med，2015，372(11)：1009-1018.

5 Goyal M，Demchuk AM，Menon BK，et al.Randomized assessment of rapid endovascular treatment of ischemic stroke[J]. N Engl J Med，2015，372(11)：1019-1030.

6 Jovin TG，Chamorro A，Cobo E，et al. Thrombectomy within 8 hours after symptom onset in ischemic stroke[J]. N Engl J Med，2015，372(24)：2296-2306.

7 Saver JL，Goyal M，Bonafe A，et al. Stent-retriever thrombectomy after intravenous t-PA vs. t-PA alone in stroke[J]. N Engl J Med，2015，372(24)：2285-2295.

8 Hao Y，Yang D，Wang H，et al. Predictors for symptomatic intracranial hemorrhage after endovascular treatment of acute ischemic stroke[J].Stroke，2017，48(5)：1203-1209.

9 Goyal M，Menon BK，van Zwam WH，et al.Endovascular thrombectomy after large-vessel ischaemic stroke：a meta-analysis of individual patient data from five randomised trials[J]. Lancet，2016，387(10029)：1723-1731.

10 Saver JL，Goyal M，van der Lugt A，et al. Time to treatment with endovascular thrombectomy and outcomes from ischemic stroke：a meta-analysis[J].JAMA，2016，316(12)：1279-1288.

11 Van den Berg LA，Koelman DL，Berkhemer OA，et al.Type of anesthesia and differences in clinical outcome after intra-arterial treatment for ischemic stroke[J].Stroke，2015，46(5)：1257-1262.

12 Sch?nenberger S，Uhlmann L，Hacke W，et al.Effect of conscious sedation vs general anesthesia on early neurological improvement among patients with ischemic stroke undergoing endovascular thrombectomy：a randomized clinical trial[J]. JAMA，2016，316(19)：1986-1996.