血管性認知障礙的神經心理學研究進展

劉春艷，邢巖

血管性認知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）是由腦血管病的危險因素（高血壓、糖尿病、高脂血癥和高同型半胱氨酸血癥等）、顯性腦血管病（出血性及缺血性卒中）及非顯性腦血管病（白質疏松和慢性腦缺血等）引起的一組從輕度認知損害到癡呆的綜合征[1]。血管性癡呆的發病率僅次于阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）[2]，早期診斷和治療是降低其發病率的關鍵。神經心理學評估是早期識別和診斷VCI的重要手段，但目前尚無公認的敏感性、特異性強的VCI神經心理測查量表，本文主要對VCI認知障礙特點和神經心理量表研究進展進行綜述。

1 血管性認知障礙神經心理學表現

和AD認知障礙的均一性損害特點不同，VCI認知障礙呈高度異質性，受腦血管損傷部位的影響，損傷分布呈斑片狀，給診斷和研究帶來極大困難[3]。為研究方便，根據病因、臨床、病理特點可將VCI分為6種亞型：危險因素相關性、缺血性、低灌注性、出血性、其他腦血管性及腦血管病合并AD。

1.1 危險因素相關性認知障礙 危險因素相關性認知障礙是指患者無明確卒中病史，但有卒中危險因素如高血壓、脂代謝紊亂、糖尿病等并繼發認知障礙。2015年Zur等發現原發性高血壓患者存在廣泛的輕度認知功能下降（記憶損害存在但不明顯）[4]。糖尿病和認知障礙的關系研究也發現在糖尿病的早期階段患者即可出現認知障礙[5]。

1.2 缺血性認知障礙

1.2.1 大血管性缺血性卒中引起的認知障礙大血管性缺血性卒中引起的認知障礙主要包括多發性腦梗死性癡呆（multi-infarct dementia，MID）和關鍵部位腦梗死癡呆（strategic infarct dementia，SID），MID指腦部血管多發性梗死所致的以認知功能障礙為核心癥狀的獲得性的臨床綜合征，是血管性癡呆（vascular dementia，VD）的主要亞型。SID導致的認知障礙是與高級皮質功能有關的關鍵部位梗死所致的癡呆，如海馬、角回和扣帶回等皮質部位梗死和丘腦、穹隆、基底節等皮質下部位的梗死[2]。

大血管性缺血性卒中導致的認知障礙與梗死區的生理功能相關。與AD主要以記憶與語義理解障礙不同，MID額葉功能損害較重[6]。SID中如額葉梗死可導致失語、失用、脫抑制、淡漠；海馬區梗死易引起記憶力喪失；基底前腦、角回梗死引起結構障礙；頂葉梗死引起失讀、失寫等；丘腦前核梗死可引起記憶力下降、語義障礙[7]；丘腦背內側梗死可引起人格改變如淡漠、脫抑制、躁狂[8]等；雙側丘腦損害可引起淡漠、直接和間接記憶損害、注意力、執行功能、社會認知等多方面認知功能受損[9]。

1.2.2 小血管病變引起的認知障礙 常見疾病有賓斯旺格病（Binswanger's disease，BD）、腔隙性腦梗死（lacunar infarcts，LNs）、常染色體顯性遺傳腦動脈病伴皮質下梗死和白質腦病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leucoencephalopathy，CADASIL）等。上述疾病病理表現為皮質下多發性腔隙性梗死和缺血性白質病變（white matter lesions，WMLs），為研究方便統稱為皮質下缺血性腦血管病（subcortical ischemic vascular dementia，SIVD）。SIVD所致認知障礙是VCI常見的亞型，起病隱匿，易被忽視，但其認知損害廣泛，需要早期識別。目前研究多認為該類認知損害的原因主要與病變損害與執行功能相關的前額葉-皮質下環路和長聯系纖維有關[10-11]。

大量國內外研究發現，SIVD患者最突出的神經心理特征為精神運動速度減慢、注意力和執行功能下降。如老齡白質缺血和功能障礙（Leukoaraiosis and Disability in the Elderly Study，LADIS）研究[12]納入639例患者，隨訪3年，結果顯示SIVD更易導致精神運動速度減退、執行功能障礙和全面認知下降，是最終發展為癡呆的重要危險因素。Jokinen等針對SIVD和非SIVD患者的對比研究發現，前者執行功能方面損害突出，在控制危險因素和內側顳葉萎縮程度后，前者的延遲回憶與其他卒中的差異消失，但執行功能仍有顯著差異，提示SIVD患者執行功能損害突出且獨立于其他因素[3]。最近針對BD的研究也顯示此類患者在神經心理方面和腔隙狀態（lacunar state，LS）有相似性，均表現為執行功能損害為主[13]。

研究顯示，SIVD的記憶損害相對于AD程度較輕，再認和即刻記憶相對保留是該類型患者的記憶損害特點。SIVD患者的記憶損害可能繼發于執行功能損害，也可能和SIVD同時伴有海馬萎縮有關[14]。有研究發現，SIVD患者記憶損害具有異質性，認為近事障礙提示患者伴隨AD的存在，卒中可能使AD患者既有的認知損害顯現或加重[15]。相比執行和記憶功能，SIVD所致認知障礙患者的語言、計算和其他高級皮層功能相對保留，不是常見的損害特征。

SIVD患者較其他類型卒中患者更易罹患抑郁[16]。可能與病變損害了與情感調節相關的額葉-皮質下環路損害有關，有研究提出了血管性抑郁的假說[17]，認為SIVD患者精神運動型抑制、工作困難、情感淡漠、自知力缺失是主要癥狀，而且抗抑郁藥物療效欠佳。

1.3 低灌注引起的認知障礙 常見的低灌注狀態包括血容量不足、心臟射血障礙或其他原因如不適當使用降壓藥等，這些疾病可導致大腦、小腦、腦干全面或部分性灌注不足引起相應的認知障礙。有研究將該類型認知障礙分為3種亞型：Ⅰ型為孤立的記憶障礙為主型（singledomain amnestic MCI，aMCI-s）；Ⅱ型為多個認知領域損害（multiple-domain amnestic MCI，aMCI-m），除了記憶功能損害還有語言、執行等其他一個或多個認知領域的損害，研究發現aMCI-m型和左側大腦、小腦的低灌注相關性明顯[18]；Ⅲ型為多個非記憶認知領域損害型（multiple-domain nonamnestic MCI，naMCI），有多個認知領域輕度損害，但記憶功能保持完好。有研究認為，低灌注引起認知損害的主要機制是缺血造成的氧化應激[19]。

1.4 出血性疾病導致的認知障礙 常見出血性疾病有腦出血、蛛網膜下腔出血、慢性硬膜下血腫、腦淀粉樣血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）等，以腦實質內出血最為常見。這一類型的VCI認知損害表現與累及的腦組織結構有關，與缺血性卒中類似。動脈瘤性蛛網膜下腔出血引起的認知損害較廣泛，一項回顧性研究顯示這類患者存在廣泛認知損害，以記憶、執行能力和語言功能障礙最為突出[20]。2016年一項針對CAA的研究顯示患者認知障礙易累及的方面依次為加工速度、執行功能、情景記憶、語義流暢性和注意功能[21]。同年Case等的研究也發現，CAA患者有類似的認知損害，原因分析考慮與病變引起的白質損害有關[22]。

1.5 其他腦血管性病變導致的認知障礙 目前對于腦靜脈竇血栓形成、煙霧病（moyamoya disease，MMD）、腦動靜脈畸形等其他腦血管病變所致的VCI研究不足。2003年Buccino等對34例靜脈竇血栓形成患者進行研究，發現僅3例出現輕度的非流利性失語、6例出現工作記憶下降、6例出現抑郁，總體認知損害較輕微[23]。有針對兒童梗死型煙霧病的研究發現這一類患者出現單一認知損害的比例為15%，多種認知損害比例占23%，損害類型以情景記憶和加工速度為主，其嚴重程度與患者起病年齡和病程相關[24]。

1.6 腦血管病合并阿爾茨海默病導致的認知障礙 腦血管病合并AD所致的認知障礙包括腦血管病伴有AD和AD伴腦血管病2種亞型。前者有腦血管病病史，發病后一段時間內逐漸出現以情景記憶為核心的認知障礙；后者以情景記憶為核心認知損害，病程中發生腦血管損害，可使已存在的記憶障礙加重。針對AD和AD伴腦血管病的研究顯示后者執行功能更差[25]，2014年有研究針對AD、AD合并VD、VD患者的研究發現，AD合并VD患者表現為記憶和執行能力損害為主，差異取決于AD更嚴重還是VD更嚴重[26]。

2 血管性認知障礙神經心理學檢查

VCI患者認知損害可表現為執行功能下降、記憶障礙、精神癥狀及行為異常等多領域損害，針對這些損害的測評目前大多依照Bowler[27]建議：借鑒多發性硬化患者認知障礙中的研究方法，對患者各個認知域進行測查而不是人為地強調某一認知域，以期客觀、全面地反映其認知變化。目前VCI神經心理學檢測通常是針對性選擇某些測驗對不同認知域進行評估，重視對執行功能的測查。

量表是神經心理學檢查的核心工具。執行-注意功能檢查常用量表有：數字-符號轉化測驗（Digit-Symbol Substitution Test，DSST）、語音流暢性測驗（Phonemic Fluency Task，PFT）、語義流暢性測驗（Semantic Fluency Task，SFT）、連線測驗（Trail-Making Test A/B，TMT A/B）、Stroop色詞測驗（Stroop Color-Word Test，CWT）、數字廣度測驗（Digit Span Test，DST）等。記憶常用霍普金斯語言學習測試（Hopkins Verbal Learning Test，HVLT）或加利福尼亞語言學習測試-2（California Verbal Learning Test，CVLT-2）等量表。語言和視空間能力檢查常用波士頓命名（Boston Naming Test，BNT）、畫鐘測驗（Clock Drawing Test，CDT）及Rey-Osterrieth復雜圖形測試（Rey-Osterrieth Complex Figure Test，ROCFC）。精神檢測常用抑郁癥狀貝克抑郁量表（Beck Depression Inventory，BDI）、流調研究中心用抑郁量表（Center for Epidemiologic Studies Depression Scale，CES-D）、額葉行為量表（Frontal Systems Behavior Scale，FrSBe）或神經精神問卷（Neuropsychiatric Inventory，NPI）等。

基于VCI認知損害的廣泛性，需要將多個量表綜合應用以提高檢出率。有研究針對急性卒中后認知障礙患者進行蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment Scale，MoCA）和簡易精神狀態量表（the Mini-Mental State Examination，MMSE）檢查，結果顯示前者對VCI更敏感，原因認為與后者不包括視空間和執行功能有關[28]。簡短記憶和執行測試（Brief Memory and Executive Test，BMET）對小血管病認知障礙檢出率敏感性達93%，特異性76%[29]；臨床認知功能量表包括定向力、計算力、詞語流暢性、畫鐘試驗、圖形記憶，在動脈瘤后認知檢查中敏感度高[30]。

臨床和科研需要對患者認知進行更詳細的綜合評定量表。目前常用的有2006年美國國立神經疾病和卒中研究所-加拿大卒中網（National Institute of Neurological Disorders and Stroke-Canadian Stroke Network，NINDS-CSN）提出的30min和60 min方案[1]，包括4個主要方面：①執行檢查推薦動物命名測試（Animal Naming Test，ANT）、受控口頭詞語聯想測試（Controlled Oral Word Association Test，COWAT）、TMT等；②記憶推薦HVLT或CVLT-2；③語言功能推薦BNT-2；④視空間能力測試推薦ROCFC。精神運動檢查推薦CES-D或NPI-Q，可加做MMSE或TMT。NINDS-CSN量表對VCI有較高的敏感性[31]，我國已有學者對其進行漢化[32]。2008年周愛紅等發現以下量表對VCI檢出較敏感[33]：世界衛生組織-加利福尼亞聽覺詞語學習（World Health Organization-University of California-Los Angeles Auditory Verbal Learning Test，WHOUCLA AVLT）測驗、語義分類流暢性測驗、DSST和Stroop測驗C部分，建議組合為評測量表。O'Sullivan等在2005年用TMT、DSST、DST和PFT組合成量表，發現其識別腦小血管病認知障礙敏感性和特異性高達88%[34]。2016年我國發布了30 min測試方案[35]也包含4個主要方面：執行能力推薦TMT，記憶測定推薦HVLT，語言推薦BNT-2，視空間測定推薦CDT，可加做MMSE和工具性日常生活能力測試（Instrumental Activity of Daily living，IADL）。部分VCI患者有精神行為異常，研究發現NPI和額葉行為量表（Frontal Behavioral Inventory，FBI）有助于VCI的早期識別[36]。

上述量表的信效度在臨床中需進一步驗證和完善。每一種量表或量表組合對不同亞型VCI的敏感性和特異性不同，VCI臨床的高異質性決定了沒有一種量表能通用于所有VCI患者，需要根據不同的亞型進行選擇。

綜上所述，VCI具有高度異質性，單一神經心理檢查不能探測所有認知損害。以后的發展方向應在現有基礎上繼續深化臨床亞型研究，將臨床和基礎研究相結合探求敏感特異的神經心理檢查量表，結合影像學及腦功能研究，構建多中心合作的大數據平臺，繪制VCI腦功能損害圖譜，精準把握VCI的認知障礙。

1 Hachinski V，Iadecola C，Petersen RC，et al.National Institute of Neurological Disorders and Stroke-Canadian Stroke Network vascular cognitive impairment harmonization standards[J].Stroke，2006，37：2220-2241.

2 吳江.神經病學[M].北京：人民衛生出版社，2005：188-192.

3 Jokinen H，Kalska H，Mantyla R，et al.Cognitive profile of subcortical ischaemic vascular disease[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，2006，77：28-33.

4 Zur D，Naftaliev E，Kesler A.Evidence of multidomain mild cognitive impairment in idiopathic intracranial hypertension[J].J Neuroophthalmol，2015，35：26-30.

5 Zilliox LA，Chadrasekaran K，Kwan JY，et al.Diabetes and cognitive impairment[J].Curr Diab Rep，2016，16：87.

6 Padovani A，Di Piero V，Bragoni M，et al.Patterns of neuropsychological impairment in mild dementia：a comparison between Alzheimer's disease and multi-infarct dementia[J].Acta Neurol Scand，1995，92：433-442.

7 Nishio Y，Hashimoto M，Ishii K，et al.Multiple thalamo-cortical disconnections in anterior thalamic infarction：implications for thalamic mechanisms of memory and language[J].Neuropsychologia，2014，53：264-273.

8 Carrera E，Bogousslavsky J.The thalamus and behavior：effects of anatomically distinct strokes[J].Neurology，2006，66：1817-1823.

9 Ioannidis AE，Kimiskidis VK，Loukopoulou E，et al.Apathy，cognitive dysfunction and impaired social cognition in a patient with bilateral thalamic infarction[J].Neurocase，2013，19：513-520.

10 Aralasmak A，Ulmer JL，Kocak M，et al.Association，commissural，and projection pathways and their functional deficit reported in literature[J].J Comput Assist Tomogr，2006，30：695-715.

11 Jung NY，Han CE，Kim HJ，et al.Tract-specific correlates of neuropsychological deficits in patients with subcortical vascular cognitive impairment[J].J Alzheimers Dis，2016，50：1125-1135.

12 Jokinen H，Kalska H，Ylikoski R，et al.MRI-defined subcortical ischemic vascular disease：baseline clinical and neuropsychological findings.The LADIS Study[J].Cerebrovasc Dis，2009，27：336-344.

13 Ramos-Estebanez C，Moral-Arce I，Gonzalez-Mandly A，et al.Vascular cognitive impairment in small vessel disease：clinical and neuropsychological features of lacunar state and Binswanger's disease[J].Age Ageing，2011，40：175-180.

14 Fein G，Di Sclafani V，Tanabe J，et al.Hippocampal and cortical atrophy predict dementia in subcortical ischemic vascular disease[J].Neurology，2000，55：1626-1635.

15 Kramer JH，Mungas D，Reed BR，et al.Forgetting in dementia with and without subcortical lacunes[J].Clin Neuropsychol，2004，18：32-40.

16 Pohjasvaara T，Mantyla R，Ylikoski R，et al.Clinical features of MRI-defined subcortical vascular disease[J].Alzheimer Dis Assoc Disord，2003，17：236-242.

17 Bella R，Pennisi G，Cantone M，et al.Clinical presentation and outcome of geriatric depression in subcortical ischemic vascular disease[J].Gerontology，2010，56：298-302.

18 Yoon HJ，Park KW，Jeong YJ，et al.Significant correlation between cerebral hypoperfusion and neuropsychological assessment scores of patients with mild cognitive impairment[J].Nucl Med Commun，2012，33：848-858.

19 Liu H，Zhang J.Cerebral hypoperfusion and cognitive impairment：the pathogenic role of vascular oxidative stress[J].Int J Neurosci，2012，122：494-499.

20 Al-Khindi TMR，Schweizer TA.cognitive and functional outcome after aneurysmal subarachnoid hemorrhage[J].Stroke，2010，41：519-536.

21 Xiong L，Davidsdottir S，Reijmer YD，et al.Cognitive profile and its association with neuroimaging markers of non-demented cerebral amyloid angiopathy patients in a stroke unit[J].J Alzheimers Dis，2016，52：171-178.

22 Case NF，Charlton A，Zwiers A，et al.Cerebral amyloid angiopathy is associated with executive dysfunction and mild cognitive impairment[J].Stroke，2016，47：2010-2016.

23 Buccino G，Scoditti U，Patteri I，et al.Neurological and cognitive long-term outcome in patients with cerebral venous sinus thrombosis[J].Acta Neurol Scand，2003，107：330-335.

24 Hsu YH，Kuo MF，Hua MS，et al.Selective neuropsychological impairments and related clinical factors in children with moyamoya disease of the transient ischemic attack type[J].Childs Nerv Syst，2014，30：441-447.

25 Kang HS，Kwon JH，Kim S，et al.Comparison of neuropsychological profiles in patients with Alzheimer's disease and mixed dementia[J].J Neurol Sci，2016，369：134-138.

26 Trusova NA，Levin OS，Arablinskii AV，et al.Clinical，neuropsychological and neuroimaging features of patients with mixed dementia[J].Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova，2014，114：30-35.

27 Bowler JV.Modern concept of vascular cognitive impairment[J].Br Med Bull，2007，83：291-305.

28 Dong Y，Sharma VK，Chan BP，et al.The Montreal Cognitive Assessment (MoCA) is superior to the Mini-Mental State Examination (MMSE)for the detection of vascular cognitive impairment after acute stroke[J].J Neurol Sci，2010，299：15-18.

29 Brookes RL，Hollocks MJ，Khan U，et al.The Brief Memory and Executive Test (BMET) for detecting vascular cognitive impairment in small vessel disease：a validation study[J].BMC Med，2015，13：51.

30 成惠林，史繼新，周夢良.蛛網膜下腔出血患者認知功能檢查簡易量表的設計[J].中國腦血管病雜志，2008，5：490-493.

31 Chen X，Wong A，Ye R，et al.Validation of NINDS-CSN neuropsychological battery for vascular cognitive impairment in Chinese stroke patients[J].BMC Neurol，2015，15：20.doi：10.1186/s12883-015-0270-z.

32 Wong A，Xiong YY，Wang D，et al.The NINDSCanadian stroke network vascular cognitive impairment neuropsychology protocols in Chinese[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，2013，84：499-504.

33 周愛紅，賈建平，閔寶權，等.輕度血管性認知障礙神經心理評估量表的構建[J].中華老年心腦血管病雜志，2008，10：276-279.

34 O'Sullivan M，Morris RG，Markus HS.Brief cognitive assessment for patients with cerebral small vessel disease[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，2005，76：1140-1145.

35 田金洲，解恒革，秦斌，等.中國血管性輕度認知損害診斷指南[J].中華內科，2016，55：249-256.

36 Chin J，Seo SW，Kim SH，et al.Neurobehavioral dysfunction in patients with subcortical vascular mild cognitive impairment and subcortical vascular dementia[J].Clin Neuropsychol，2012，26：224-238.