從微循環世界看腦研究未來
—— 關注小血管病

王少石，梁華征

缺血性卒中的發生源于腦血流與腦細胞代謝之間的平衡失調。當腦血流的供應受限導致被供應區神經元及膠質細胞代謝障礙，在側支循環供血不足及微循環代償機制失調的情況下，即可發生缺血性卒中。由于導致血流供應障礙的不同原因、不同范圍、不同時間背景，產生了不同臨床缺血性卒中的事件，當然也表現出不同的臨床癥狀。研究者們在討論缺血性卒中的時候已經認識到，在臨床表現的缺血性卒中的患者中，就存在著這樣不同的導致腦功能損害的病理生理學背景，在臨床藥物治療學上應該采取不同的策略。隨著動脈粥樣硬化形成機制的基礎理論研究，以及臨床卒中事件發生與動脈粥樣硬化相關性的證據，抗動脈粥樣硬化成為缺血性卒中預防和治療的核心靶點。藥物治療作為臨床治療缺血性卒中的重要方法，其中也包含著一些不一定或者不完全一定的動脈粥樣硬化所致的缺血性卒中患者。20年前，當研究者們還不清楚動脈粥樣硬化形成的確切機制，也還沒有足夠證據證明高血壓、糖尿病、血脂代謝障礙及血小板代謝與動脈粥樣硬化和血管事件相關性的時候，許多治療方法是缺少的或者是盲目的。當前針對缺血性卒中采取抗動脈粥樣硬化的相關治療措施，應該是人類科學進步的象征，但也應該認識到這樣的治療存在的局限性。

影像學技術的發展和在臨床廣泛運用，使人類在對缺血性卒中的臨床診斷過程中更加清晰地認識到缺血性卒中不僅僅來自大動脈粥樣硬化，還包括心源性栓塞、腔隙性腦梗死、其他原因和不明原因導致的缺血性卒中[1]。多種病因和病理基礎導致的腦小血管病和微循環功能障礙都可能獨立或共同參與在被臨床診斷為缺血性卒中的大范圍中。這些病理因素導致臨床癥狀類同的缺血性卒中，但是，在病理基礎和疾病發生、發展和轉歸的機制上與動脈硬化引起的缺血性卒中是不同的。當前人類并沒有統一可行的方法，能夠清晰地指導臨床，展望未來的20年，也許人類會發現新的與這類缺血性卒中相關的臨床診療方案，來直面今天還處于無可奈何的、甚至是處理不當的這些由于小血管（微血管）病所導致或參與的缺血性卒中患者。

1 腦血管的解剖

腦血管來自于頸內動脈和椎基底動脈，在顱底組成了Willis環，大腦前、中、后動脈都起源于此，經過分支，形成了腦表面復雜的相互融合的血管網（如軟膜內的動脈和小動脈）。軟膜內的動脈有平滑肌層包繞著血管內膜，從腦表面深入到腦實質，形成了更細小的動脈，這些動脈被蛛網膜下隙內的腦脊液包圍著，也就是血管周隙或者Virchow-Robin空隙。隨著小動脈深入腦實質，血管周隙變得越來越小，血管基底膜就直接和星形膠質細胞的終足接觸，毛細血管沒有平滑肌層，取而代之的是具有收縮功能的周細胞，血管的基底膜和膠質細胞的基底膜所包圍的血管周隙變成了物質交換的重要場所[2]，構成了所謂“神經血管單元”進而形成血腦屏障[3]。這種由外向內分布的血管，共同調節著大腦的血流供應，維護著大腦細胞正常的新陳代謝，而精確調節腦血流、維護腦細胞代謝的血管是小動脈和其后續的微循環[4]。腦血管分布的另外一個特點是深穿支動脈堵塞不像軟膜內血管堵塞一樣可以由其他血管進行代償[5]，這樣的后果就是容易導致局部血流量下降，甚至形成微梗死[6]。深部腦白質的深穿支血管也具有類似的特點，而且源自于不相重疊的大血管，它們的分布使得深部白質更易受腦缺血而損害，且更多源于小血管（微血管）。

2 小血管（微血管）功能與實驗室研究

正常腦功能的維持能完全地依賴于持續的葡萄糖和氧氣的供給，生理情況下，神經元的功能與各級血管的功能狀態密切相關；與終末端微循環血流的活動密切相關，而且呈現出雙向信號傳導調節機制[7]，神經元、膠質細胞功能最終依賴于微循環，來自動脈端的輸入血流和來自靜脈端的輸出血流，維護氧氣、營養提供和代謝產物的排出，局部神經血管單元也參與在整個過程中。由于腦是一個高血流、低阻力、高代謝的器官，其血流需求量占心排血量的15%，葡萄糖利用量占全身的25%～50%，對于這樣一個獨特的高代謝、高血流量要求的器官，自主調節血流量的功能成為主要機制。

許多實驗室研究已經證明：在缺血性卒中的發生、發展與轉歸的過程中，動脈粥樣硬化不是唯一的因素。在大鼠局部腦栓塞模型實驗中發現，栓塞后7 d直徑明顯擴大的微血管數量達到高峰，此后損傷側擴張的微血管數量開始減少，微血管長度也縮短，但損傷側微血管的數量明顯增加[8]。短暫缺血模型中，缺血2 h后即可觀察到微血管基底層降解，即使獲得再灌注后此損傷還會繼續。此類損傷在紋狀體更為突出，可能是紋狀體區域的細胞對缺血更敏感，這也是為什么紋狀體缺血癥狀比較嚴重的原因。缺血狀態下，大動脈和小動脈都已經擴張到極限，使得毛細血管和小靜脈直接暴露于毫無緩解的動脈血壓下，這使得血管內皮水腫、組織灌注壓升高，直接后果就是毛細血管的關閉[9]。缺血發生后最先出現血腦屏障破壞的是小靜脈，這使得一些正常情況下不能進入腦內的物質進入腦實質，這也暗示著缺血再灌注后無效的微循環可能是溶栓后臨床癥狀不能完全消失的原因之一。其中最重要的調節劑是內皮細胞表達的一氧化氮，它可以擴張血管，降低血黏稠度，使紅細胞順利通過毛細血管。同時由它而來的自由基可以抑制血小板和白細胞黏附于內皮細胞，從而減少炎癥反應的前驅事件。急性期如何有效地保護和改善微循環的功能，挽救瀕臨死亡的缺血半暗帶內的神經元可能是今后研究與治療的靶點。藥物及轉基因動物實驗已證實，通過改善微循環，缺血性卒中的預后會更好[10-11]。

3 小血管（微血管）功能與臨床

高血壓、糖尿病、吸煙等因素被認為與小動脈硬化發病相關。在臨床上診斷和處理小血管（微血管）病所導致缺血性卒中的過程中仍然存在許多困惑和疑慮，對其發病機制、發病后的病理生理變化及神經血管保護方法和意義仍不甚明朗。小血管（微血管）病所導致的缺血性卒中在臨床可以表現為腔隙性梗死、隱匿性卒中（又稱靜息性卒中）及認知功能損害、記憶力下降、構音障礙、抑郁、步態不穩、排尿障礙等癥狀等[12]。導致或參與的病因和病理改變，不一定與動脈粥樣硬化直接相關，所以應該看到目前臨床對此采用抗動脈粥樣硬化的治療措施也許還是局限的。當臨床上發現這些癥狀時常常已是病理學的終末期，小血管（微血管）損傷往往早于腦實質的損傷。因此，明確小血管（微血管）及腦微循環相關性的病理生理機制具有重要臨床意義。小動脈硬化、脂質透明樣變及纖維素樣壞死，導致血管壁平滑肌細胞丟失，血管彈性降低[13]，隨之搏動減弱，血管內皮細胞間液的引流需要依靠小動脈搏動所產生的擠壓力，此時，細胞間液引流障礙，可導致白質疏松及脫髓鞘病變，在影像學上表現為腦白質高信號（white matter hyperintensities，WMH）及血管周圍間隙擴大[14]。小血管（微血管）的舒縮功能障礙，自動調節機制受損，同樣影響局部微栓子清除能力，也是引發腔隙性微栓塞的原因，可能比常見的心房顫動所導致的栓塞更為多見[15]。腦室旁白質完整性的破壞是腦小血管病患者認知損害的重要影像學標志[16]，且與低灌注密切相關，有研究發現，低灌注先于白質病變，且參與白質病變的形成[17]。影像學的發展為腦血管病的研究和臨床帶來巨大的幫助，血管成像技術的進步能很好地觀察大血管形態，甚至可以觀察到一些病理改變的特征。但是，對小血管、微血管及毛細血管形態和功能卻難以做到精確的觀察和標化，這也導致了這一領域的研究局限性和臨床技能的空缺。當然，這恰恰也提示了“缺血性卒中”未來值得研究的方向。傳統的血管三維可視化技術如micro-CT血管成像、同步輻射線顯微斷層血管成像、顯微光學切片斷層成像系統可提供高分辨的三維可視化圖譜，結合熒光顯微光學切片斷層成像系統和免疫標記技術，在理論上能同時實現小血管、微循環的研究和神經細胞的同步標記及成像[18-19]。未來借助顯微光學切片斷層成像系統技術獲得卒中疾病圖譜將為進行卒中研究提供技術支持。

通過藥物治療積極有效地預防和治療由抗動脈硬化所導致的缺血性卒中，仍然是當今降低缺血性卒中發病率的重要方法。當然，廣義上缺血性卒中的發病機制、發病后及轉歸過程中的病理生理學改變，還有許多仍然不清楚和不統一的觀點。臨床上常常見到相同類型的卒中患者，梗死部位和梗死灶大小均相同，而臨床預后可能完全不同，這很可能與患者側支循環和微循環儲備的代償能力不同直接相關。在動脈粥樣硬化所導致缺血性卒中的患者中，近端的血流障礙后，遠端的小血管（微血管）的功能問題、腦內側支循環是如何代償的、微循環與腦組織間是如何改變和調節的、自體血管的再生機制、神經投射通路又是如何重建的、與卒中預后密切相關的神經重塑等，應該是缺血性卒中診斷、治療和康復全程管理策略中值得關注的靶點和研究方向。

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