動脈僵硬度與卒中的關聯研究進展

蔣雪麗，張宇清

根據2014年中國心血管病報告：中國心腦血管病患病率處于持續上升階段，估計目前全國有心血管病患者2.9億，其中卒中患者至少700萬；腦血管病住院總費用逐年上升，自2004年以來，其年均增長速度分別為19.86%和25.37%[1]。心腦血管疾病居我國居民死亡原因首位，其中卒中為第一位的死亡原因。可以看出，卒中給社會、家庭和個人帶來了嚴重危害。雖然目前卒中的診斷和治療水平已有了很大進步，但卒中的現狀仍很不樂觀。眾多研究已證實血管病變是卒中最本質的基礎病理學變化，早期發現和干預血管病變有望能大大降低卒中的發病率和改善預后。動脈僵硬度反映了早期血管壁結構和功能的變化，檢測動脈僵硬度有助于早發現和早干預血管病變。本文旨在探討動脈僵硬度及其與卒中的關聯研究進展和相應干預措施。

1 動脈僵硬度的意義及其測量指標

近端彈性動脈的結構和功能隨著年齡的增加而改變，包括內皮功能障礙，內膜增厚，內徑增大，中膜彈性蛋白斷裂、損耗，膠原蛋白沉積，僵硬度增加等[2]。各種傳統心血管疾病危險因素如高血壓、性別、高膽固醇血癥、糖尿病、吸煙以及潛在的危險因素如感染性炎癥、氧化應激、低出生體重等可通過影響動脈結構和功能增加心血管疾病風險。動脈僵硬度尤其是主動脈僵硬度能夠真正反映動脈壁的損害，它是各種已知和未知心血管危險因素隨年齡增長對動脈壁長期損害的綜合反映[3-5]。眾多研究表明，動脈僵硬度在一般人群和患者中都有獨立于傳統危險因素預測心血管疾病的臨床應用價值[6-8]，可分為區域性、局部和系統性動脈僵硬度，也可根據脈搏波分析估算動脈僵硬度[9]。

區域性動脈僵硬度反映某一動脈節段的彈性，脈搏波傳導速度（pulse wave velocity，PWV）是動脈僵硬度最簡單、無創、有效和可重復的測量指標。通常使用的是主動脈PWV（aortic pulse wave velocity，aPWV），即頸-股動脈PWV（carotid-femoral pulse wave velocity，cfPWV），被稱為測量動脈僵硬度的“金標準”[9]。遠端動脈的彈性較小，胸腹主動脈的彈性對整個動脈系統的彈性貢獻最大，研究表明，aPWV在各類人群中都有預測不良結局的價值，遠端動脈的PWV則臨床意義不大。近來臂-踝PWV（brachial-ankle pulse wave velocity，baPWV）的使用越來越廣泛，其與cfPWV顯著相關，臨床應用價值相似，而且baPWV測量較cfPWV方便[10]。雖然baPWV反映了一部分外周動脈的彈性，但其主要由中心彈性動脈的僵硬度決定。

局部動脈僵硬度常選用表淺頸總動脈、股總動脈、肱動脈、橈動脈和深部主動脈。通常采用回聲跟蹤技術，深部主動脈使用磁共振成像技術。測量指標有擴張系數、彈性模量等，主要適用于病理生理、藥理和治療學的機制分析，而不用于流行病學研究中，因為其技術要求高，且費時。

系統性動脈僵硬度由于其測量是采用間接方法進行理論推導，以及相應的技術和實用性限制，它的臨床應用受到很大制約。

根據脈搏波分析得到的指標有中心動脈血壓、脈壓和增強指數等。這些指標可以提供反射波的信息，但僅間接反映動脈僵硬度，應該和aPWV聯合使用。以下詳述動脈僵硬度和卒中各亞型的關聯研究進展。

2 動脈僵硬度與卒中的關聯

缺血性卒中占卒中的75%～80%，根據TOAST分類將缺血性卒中分為大動脈粥樣硬化、心源性栓塞、小動脈阻塞（腔隙性梗死），其他有明確病因和其他無明確病因5種類型[11]。其中，小動脈阻塞在臨床實踐中最常見。多項研究已表明，在高血壓、糖尿病、終末期腎病人群，老年人群和一般人群中aPWV都有獨立預測心腦血管事件的作用[12-16]。

腦循環高流低阻的特點使腦部小動脈處于高壓力、高血流波動狀態，而且腦部動脈的波反射較弱，因此血壓和血流的波動易于延續到腦微血管系統中。正常情況下，腦血管能夠適應這種生理特性，但隨著主動脈僵硬度增加，中心動脈收縮壓、脈壓升高，腦動脈受到高脈動性環向應力和縱向剪切力，超過腦循環的調節功能，腦小動脈受到損害。van Sloten等[17]入選了64項符合標準的橫斷面研究和縱向研究進行的系統綜述支持動脈僵硬度能促進腦小血管病（包括白質高信號、腦微出血和腔隙性梗死）發生這一假說。在校正年齡和血壓等因素后，動脈僵硬度指標（cfPWV、baPWV、局部頸動脈僵硬度）每升高一個標準差，白質高信號的發生危險性增加1.30倍，95%可信區間（1.16，1.46），腦微出血增加1.32倍（1.13，1.53），腔隙性梗死增加1.29倍（1.13，1.46）。Tuttolomondo等[18]的一項107∶102例病例-對照研究在匹配兩組年齡、性別、心血管危險因素和以往心血管病發病率后，發現急性缺血性卒中患者cfPWV和無病對照組相比，前者的cfPWV[（11.8±3.3）m/svs（10.02±2.29）m/s]及增強指數[（103±3.5）vs（99±4.6）]更高，其中腔隙性梗死亞型的cfPWV[（12.04±1.54）m/s]和增強指數（112±5.5）最高。

主動脈僵硬度是老年人群血管性認知功能損害和腦血管疾病的重要危險因素[19]。更進一步，Pase等[20]的一項包含3207例研究對象的橫斷面研究在校正年齡、性別、教育水平等因素后，進行回歸分析發現青-中年人群升高的動脈僵硬度與大腦的認知功能下降（-0.08±0.03，P＜0.01）、腦血管亞臨床損害即側室體積增大（0.09±0.03，P＜0.01）和白質高信號（0.09±0.03，P＜0.001）相關。并以年齡分層發現在青年人群（30～45歲）動脈僵硬度和側室體積增大相關，在中年人群（45～65歲）動脈僵硬度和白質損傷、認知功能損害有關。說明動脈僵硬度升高可能對腦認知功能和微血管產生慢性累積性損害，而且早期的血管病變是認知功能降低的致病因素，因此針對動脈僵硬度的早期干預可能減少老年人認知損害和血管病變發生。目前仍需要進一步的前瞻性研究探索動脈僵硬度升高，腦小血管疾病和認知功能下降發生的時間順序。另外，影像學發現的腦微血管病患者發生臨床卒中的風險增加，間接說明動脈僵硬度升高增加臨床卒中的發病風險。

腦動脈粥樣硬化是缺血性卒中的重要病因之一。已知動脈僵硬度升高能引起血管壁損傷和動脈粥樣硬化[21]。研究表明，PWV和腦動脈粥樣硬化的指標如頸動脈斑塊、頸動脈內中膜厚度、腦動脈鈣化相關[22-25]。有研究進一步發現在急性缺血性卒中患者中baPWV和腦動脈粥樣硬化尤其是顱內腦動脈粥樣硬化的發生及病變動脈數量相關[26]。動脈粥樣硬化的主要病變部位在血管內膜，動脈僵硬度升高的病變部位主要是血管中膜，現有研究已表明兩者相互影響，可能互為因果，但具體機制尚有待進一步臨床和基礎研究探索和證實。由于心源性栓塞和其他病因所致缺血性卒中類型的基礎病變復雜多樣，它們與動脈僵硬度的關聯尚缺乏相關研究證實。

動脈僵硬度和腦出血的關聯動脈僵硬度升高是臨床腦出血患者的獨立危險因素，積極控制動脈僵硬度可以降低高危患者的腦出血發病率和改善腦出血患者的預后[27]。出血性卒中通常發生在基底節、丘腦、腦干（主要是腦橋）、小腦和腦葉，主要由高血壓和腦淀粉樣血管病變引起，其中高血壓是腦出血最重要的危險因素。在臨床實踐中腦深部出血的發病率遠高于葉部出血。高血壓主要與腦深部發生的腦出血相關，而與腦葉出血的發生關聯性不強，腦葉出血很多情況下是由于腦血管淀粉樣變性。高血壓是動脈僵硬度最重要的影響因素，通過促進動脈彈性下降，使腦相應動脈在血壓突然升高時更易發生斷裂。Acampa等[28]進行的一項研究發現腦深部（殼核和丘腦）出血患者和腦葉出血患者相比，前者的動脈僵硬度指數顯著性升高，推測這兩種類型出血可能有不同的發病機制，動脈僵硬度升高是腦深部出血的致病因素。另一項研究表明，動脈僵硬度是腦深部微出血的獨立危險因素，而與葉部微出血的關聯無顯著差異[29]，進一步說明動脈僵硬度升高可能是深部腦出血的主要病理生理學機制。

綜上，動脈僵硬度是卒中的獨立預測因子，可以預測人群卒中的發病風險。隨著一般人群中動脈僵硬度正常參考值的確定和廣泛適用，動脈僵硬度將成為臨床常規檢查項目，其不僅可以用來檢測早期血管病變，也可以用來常規評估心腦血管疾病風險和判斷患者的預后，并且可以作為選擇治療策略和判斷療效的依據。

3 動脈僵硬度的干預措施

動脈僵硬度和疾病的密切關聯使得對動脈僵硬度的一系列干預措施的研究變得尤為重要。干預措施包括藥物干預和非藥物干預。利尿劑、硝酸酯類和腎素血管緊張素醛固酮系統（renin-angiotensin aldosterone system，RAAS）拮抗劑被研究得最多。雖然這些藥物顯示部分療效，但仍沒能解決問題。目前尚缺乏以血管結構異常和信號改變為直接靶點的有效治療手段。利尿劑聯合鈣拮抗劑是一線治療措施，而β受體阻滯劑的有效性較弱，因為后者導致心率降低、脈壓增大、中心動脈壓升高。硝酸酯類雖然不能明顯改善近端主動脈的僵硬度，但是可以更加選擇性地降低脈壓。然而，長期服用易耐藥的特點使其遠期療效受限。心房鈉尿肽、腦鈉尿肽及磷酸酯酶-5抑制劑改善血管彈性的作用也得到初步證明。RAAS系統在血壓的短期和長期調控以及血管的適應性反應中起了主要作用，其拮抗劑的療效有待臨床干預研究證實。他汀類降脂藥改善遠端肌性動脈順應性的作用大于近端彈性動脈，其作用一部分歸因于降低循環膽固醇水平，但其對非高脂血癥人群也有改善動脈彈性的功能。過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferator activated receptor，PPAR）-γ受體的配體能增加胰島素抵抗或糖尿病患者的動脈彈性。晚期糖基化終產物交聯抑制劑以血管結構改變為靶點降低PWV和脈壓。非藥物干預包括有氧運動、持續正壓通氣、飲食和營養干預等，其中生活方式改變是所有干預措施中首要的和最有效的方法。

目前仍有待進一步的研究去探索藥物干預措施的有效性和安全性，并需要嚴格設計的干預實驗校正組間血壓降低程度的差異后判斷干預措施降低動脈僵硬度的療效以及與患者卒中等事件發生和結局的關系。不同疾病類型患者動脈僵硬度升高的機制可能不同，相應干預藥物的療效也不盡相同，選擇性內皮素A受體拮抗劑、螺內酯和降血清磷酸藥可以降低慢性腎臟疾病患者的動脈僵硬度，而對其他類型患者的療效則尚不明確。因此，未來需要針對卒中患者進行深入的試驗性研究。

4 展望

相信動脈僵硬度機制的研究進展，更多更有效的治療靶點的出現，動脈僵硬度和卒中關聯的深入研究和認識，能夠使卒中的發病率大大降低，預后會大大改善！

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