阿替普酶靜脈溶栓后發生早期神經功能惡化的研究進展

崔穎，佟旭，王伊龍，鄭華光，曹亦賓

根據國家衛生部2006年進行的第三次全國死亡原因調查顯示，卒中已躍居國人死亡原因第一位，其中缺血性卒中又稱腦梗死，是最常見的卒中類型之一，致死、致殘率極高[1-2]。阿替普酶作為一種重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，r-tPA），是目前世界上唯一被批準并推薦用于治療急性缺血性卒中的一線藥物，并且國外幾項大型臨床試驗及安全監測性研究，均證實了阿替普酶在癥狀出現4.5 h內用于靜脈溶栓的安全性和有效性[3-6]。盡管如此，仍有相當一部分患者并未從溶栓治療中獲益，發生早期神經功能惡化（early neurological deterioration，END）[7]，不僅抵消靜脈溶栓帶來的效益，甚至加劇神經功能缺損程度，嚴重影響患者預后。本文就阿替普酶靜脈溶栓后END的定義、發生率、可能病因、危險因素及預后情況進行綜述。

1 END的定義

END尚缺乏統一定義，主要因衡量END程度的評分工具、嚴重程度的診斷標準及END發生時間窗的界定不一所致。END的合理定義應可使醫護人員于床旁發現患者有意義的神經功能缺損癥狀改變，且簡單、高效。歐洲急性卒中協作研究（European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS）-Ⅰ中，對于END的定義為24 h內斯堪的納維亞卒中量表（Scandinavian Neurological Stroke Scale，SSS）中反映意識水平或運動功能的評分較基線下降≥2分或語言功能評分較基線下降≥3分[8]。Kim等[9]在其218例的研究中，將END定義為靜脈溶栓后24 h內任意時刻美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分相較于溶栓后最好的神經功能狀態評分增加≥2分。Zinkstok等[10]的研究定義END為靜脈溶栓后24 h內NIHSS評分增加≥4分，并且歸因于自發性腦出血或腦缺血。目前學術界對于END的定義有很多，然而針對靜脈溶栓后END，目前大部分研究傾向于使用靜脈溶栓后24 h內NIHSS評分較入院時增加≥4分或死亡作為溶栓后END發生的定義[4，11-13]。筆者認為，想要全面研究END的發生發展并提出科學合理的解決方案，首要任務是對END做出準確恰當的定義，使相關研究可以在相同的標準之上得以進行。

2 END的發生率

由于END的定義各不相同，因此，其發生率也隨之多樣。Awadh等[14]一項連續納入228例患者的單中心回顧性分析研究中，將END定義為卒中事件發生后72 h內NIHSS評分增加≥4分，共34例發生END，END發生率約為15%。Nanri等[15]針對阿替普酶靜脈溶栓后24 h內神經功能惡化與NIHSS評分之間關系的研究，定義END為NIHSS評分增加≥4分且無癥狀性顱內出血及再梗死，END發生率為34.9%。Simonsen等[16]定義END為靜脈溶栓后24 h內NIHSS評分增加≥4分，回顧性分析相對應的急性期磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）影像學數據，得出END發生率為5.8%。筆者認為，患者病情為動態發展過程，評價間隔時間越長，越有可能發生新的變化，病情嚴重患者期間更易發生END。然而，間隔時間內患者病情亦可能逐漸恢復，從而無法識別是否發生早期神經功能惡化，導致END發生率統計不夠準確。

3 END的病因

導致靜脈溶栓后END發生的病因及其致病機制應受到重視，這對預防END發生發展，有效治療已發生END進而改善急性缺血性卒中患者預后具有重要意義。溶栓后END可能涉及神經系統相關機制及機體系統性因素，目前綜合部分研究，可能與以下因素相關。

3.1 顱內出血（intracranial haemorrhage，ICH） 特別是癥狀性顱內出血（symptomatic intracranial haemorrhage，sICH）是急性缺血性卒中患者最嚴重并發癥，被認為是導致END發生的最主要原因之一[17]。溶栓后ICH可能與再灌注損傷腦血管完整性相關。目前針對靜脈溶栓后顱內出血的定義尚未統一，發生率亦不同。早前有文獻報道，靜脈溶栓試驗中，安慰劑對照組sICH發生率僅為0.6%，而接受靜脈溶栓患者sICH發生率高達6%[3]。近期，有文獻綜合部分阿替普酶伴安慰劑對照試驗（包括兩項大型三期試驗）得出，溶栓后24 h內發生END的患者中，sICH發生率為20%，而非溶栓患者中，發生率僅為5%[18]。盡管發生率不盡相同，但3 h內接受靜脈溶栓的患者發生sICH的風險增加絕對值為3%～4%[19]，常導致病后生活無法自理甚至死亡[20]。影響溶栓后ICH的相關危險因素可能涉及臨床、實驗室及影像學方面，有研究證實高齡[21]、高血糖水平或糖尿病史[22]、計算機斷層掃描（computed tomography，CT）影像上早期缺血性改變[23-24]、神經功能缺損癥狀及意識水平嚴重程度[3，25]，等等因素與sICH發生密切相關。

3.2 惡性腦水腫（malignant oedema） 繼發于腦梗死，尤其是大面積腦梗死后腦組織局部和機體引發一系列病理生理反應，在梗死周圍腦組織形成水腫帶，形成壓迫狀態，導致顱內壓持續增高，神經功能損害程度加重。然而有研究表明，鑒于惡性腦水腫發生時間滯后，可能對晚期神經功能惡化影響程度更多[26-27]。

3.3 早期復發性缺血性卒中（early recurrent ischaemic stroke，ERIS） ERIS被定義為新的獨立的動脈區域臨床及影像上證實發生缺血性卒中，并且排除可解釋的因動脈再閉塞或栓子延伸而發生的神經功能缺損程度加重。其發生機制可能為靜脈溶栓誘導已經存在的心臟內或動脈血栓脫落，成為新的栓子，再次引發缺血性卒中，因此，ERIS常伴隨靜脈溶栓過程出現，發生較早。Awadh等[14]的一項單中心系列性研究表明，靜脈溶栓后發生ERIS與心房顫動病史相關。目前，針對ERIS的研究多為病例報道[28-29]，近期一項大型病例分析認為梗死灶小且臨床功能有改善的ERIS患者或可于3個月內行重復靜脈溶栓治療以期帶來良好預后，這也是對靜脈溶栓治療排除標準的一次挑戰[30]。

3.4 早期癇性發作（early seizures） Jung等[31]在其研究中證實，發病在24 h內接受血管內治療的急性卒中患者癇性發作與不良預后相關，呼吁提前對接受血管內治療的急性卒中患者給予藥物預防癇性發作。Alvarez等[32]在研究中發現，可能導致靜脈溶栓后急性癇性發作的原因就是溶栓本身，因血管再通再灌增加氧自由基數量觸發癲癇發生，且患者往往預后不良。目前結合溶栓治療的相關研究還較少，此可能病因尚需進一步大型研究試驗進行驗證。

3.5 尚未證實的END病因（END unexplained） 除外以上可能導致溶栓后END發生的病因，仍有部分END的發生無確切機制，這部分原因統稱為END unexplained。Seners等[33]一項涉及309例患者的前瞻性研究中，33例發生靜脈溶栓后END，其中23例發病機制歸因為END unexplained，單因素分析得出明確原因包括無抗血小板治療史、較低的NIHSS評分、高血糖水平、影像學上大面積錯配及鄰近血管閉塞。多因素分析僅有鄰近血管閉塞與END unexplained相關。另一項針對END unexplained機制的研究中，Tisserand等[34]發現其與彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）影像缺血半暗帶面積增加相關，定位與入院時鄰近梗死圖像相一致且24 h內無再通，提示血流動力學在導致END unexplained發生發展中起關鍵作用。

4 END的相關危險因素

綜合目前國外影響END發生相關危險因素的研究，現歸納分析如下。

4.1 高齡 目前國外文獻對于高齡是否為靜脈溶栓后發生早期神經功能惡化的危險因素之一眾說紛紜。盡管德、法兩國有研究得出年齡≥80歲并非靜脈溶栓絕對禁忌，但由于缺乏長期隨訪數據和樣本量限制等原因各有局限[35-36]。隨著年齡增長，高齡患者身體各方面素質顯著下降，全身性疾病發生率增高，血管調節功能差，一旦發生腦血管事件，嚴重程度較非高齡患者常更重，且由于缺少活動力和執行力，對時間窗的限制亦更嚴格。高齡患者導致急性缺血性卒中的原因多為心房顫動、區域性梗死及抗血小板治療等原因，均易早期引發溶栓后自發性顱內出血、惡性顱內水腫等并發癥，抵消靜脈溶栓帶來的效益，增加靜脈溶栓后早期神經功能惡化風險，甚至導致更嚴重的后果。

4.2 高血糖水平 多項研究提示，較高水平血糖與溶栓后早期神經功能惡化相關。其可能機制如下：①急性腦梗死事件發生后，梗死灶中心及周邊缺血半暗帶血流阻塞，供血驟減導致腦組織處于缺氧狀態，發生無氧糖酵解，大量葡萄糖最終被還原為乳酸在腦細胞內堆積。而溶栓前高水平血糖將加重這一過程，致使受累腦組織發生細胞內酸中毒，線粒體功能紊亂，供能減少，進而離子失衡、自由基生成增多，細胞腫脹，使處于危險邊緣的低灌注腦組織容易形成新的梗死[37]。②血糖增高可能增加血腦屏障的破壞，削弱其保護作用，增加自發性顱內出血的可能性[38]。③很多高血糖患者血管多有不同程度受損，對于血壓波動及各種治療調節能力和耐受性均差，不利于梗死部位新的側支循環的建立[39]。

4.3 入院時神經功能缺損嚴重程度 此因素在兩項研究中，強烈預示溶栓后END發生[40-41]。NIHSS評分效度、信度高并且重復性好而普遍應用于臨床，常被用來評價急性卒中患者神經功能缺損程度。由于較高水平NIHSS評分某種程度上提示了急性卒中患者神經損傷嚴重程度，而后者強烈預示自發性顱內出血（spontaneous intracerebral hemorrhage，sICH）及惡性腦水腫的后續發生[42-43]，進而引發END。

4.4 高水平白細胞計數 有文獻報道，急性缺血性卒中患者高水平白細胞計數與自發性顱內出血獨立相關[44]。而自發性顱內出血為導致靜脈溶栓后發生早期神經功能惡化的原因之一，因此，白細胞計數增高可能為溶栓后發生END的危險因素之一，這可以部分解釋與預后不良的相關性。高水平白細胞計數導致外周血中C反應蛋白和促炎細胞因子增加，一定程度介導促凝血狀態，易形成新的血栓[45]。動物模型中，梗死的血管再灌注期間，白細胞聚集將呈進行性增加，而r-tPA治療會觸發并且升級炎癥反應的瀑布效應[46]，這種效應被機體固有的免疫應答逐漸放大，可能會導致二次組織損傷，引發END。

4.5 其他可能危險因素 Baizabal-Carvallo等[47]的研究認為，血流動力學的改變對動脈的影響一定程度上與END的發生相關。Wei等[48]的研究發現，溶栓后END發生與靶血管延遲再通相關，并且認為接受靜脈溶栓的急性卒中患者應在最初6～24 h被嚴密觀察病情，并對已出現的延遲再通癥狀采取相應治療。Kim等[49]對148例患有心房顫動但入院時未接受抗凝治療的急性卒中患者的研究認為，END的發生與停用華法林治療相關，且靜脈溶栓后預后不良。Lou等[50]一項對比體重＞100 kg及≤100 kg兩類急性卒中人群是否于靜脈溶栓中獲益的研究中發現，超重患者（體重＞100 kg）似乎從靜脈溶栓中受益較少，且更容易發生END，這可能與并未針對超重患者相應調整阿替普酶使用劑量相關，結論還需進一步研究。

5 END的預后情況

日本一項涉及10家卒中研究中心的回顧性觀察研究發現，阿替普酶靜脈溶栓后END與早期ICH發生獨立相關，多因素校正后3個月隨訪發現，END患者均預后較差，不同程度生活無法自理，甚至死亡（改良Rankin量表評分3～6分）[13]。Wei等[48]在研究中發現，針對大腦中動脈閉塞患者阿替普酶靜脈溶栓后，動脈延遲再通（24 h內再通）患者更易發生出血轉化，END發生率較其他組更高且預后更差。靜脈溶栓后END的發生與患者不良預后顯著相關，由于導致END發生的可能病因均不同程度導致嚴重的臨床表現，因此，患者近期和遠期預后不良，具有較高的致死、致殘率，其發生機制及可能的影響因素應受到進一步研究及重視[51]。

目前，對急性缺血性卒中患者在規定時間窗內應用阿替普酶靜脈溶栓是世界公認的有效性治療，但如何使患者最大程度從中受益，減少或避免END發生進而提高患者的長期生存率及生活質量，是需要同等重視的研究內容。筆者經查閱文獻認為，導致END發生及其程度輕重的關鍵在于相關危險因素的存在，因此，最大程度明確這些危險因素及其作用機制，進而對高?；颊咛崆斑M行篩查及干預，顯得舉足輕重。

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