利福平治療結核病的最佳劑量探索臨床研究

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利福平治療結核病的最佳劑量探索臨床研究

Boeree MJ,Diacon AH,Dawson R,et al. A dose-ranging trial to optimize the dose of rifampin in the treatment of tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med,2015, 191(9):1058-1065.

背景 基于藥物代謝動力學、毒性和成本考慮，人們在1971年推薦的利福平給藥劑為量10 mg/kg。然而小鼠和人類的實驗數據表明，增加利福平給藥劑量可能會縮短結核病患者治療的療程，并減少耐藥性的出現。本實驗旨在評估利福平增加劑量后的安全性、耐受性及其藥物代謝動力學和早期殺菌活性的特點。

方法 本實驗是多劑量給藥非盲Ⅱ期臨床試驗，于2011年6月至2012年4月間南非開普敦住院患者中選擇18～65歲對抗結核藥物敏感的初治涂陽肺結核患者，對于HIV檢測陽性的入選者CD4細胞數均≥350個/μl。所有患者均接受為期2周的治療，對照組8例患者按利福平標準治療濃度10 mg/kg給藥14 d；試驗組分為4組，每組各15例患者，分別按20、25、30和35 mg/kg給藥14 d。第1周均為利福平單藥給藥，第2周起所有患者加用標準劑量的異煙肼(5 mg/kg)、吡嗪酰胺(25～30 mg/kg)、乙胺丁醇(15～20 mg/kg)，14 d后所有患者利福平改為標準劑量(10 mg/kg)繼續治療，在治療的第3周、第12周進行臨床評價及痰培養藥物敏感性試驗檢測。

結果 一共發生了163起不良事件。53起不良事件與利福平無關，102起與利福平可能有關，8起確定與利福平有關。利福平單藥治療期間最常見的不良反應事件為：腹痛、嘔吐、頭痛、皮膚瘙癢。聯合用藥期間最常見的不良反應事件為：嘔吐、頭痛、尿酸升高、四肢疼痛、皮膚瘙癢。5組患者的1級和2級不良反應事件分布均勻，3件5級不良反應事件中有1件可能與利福平所致肝臟毒性相關。利福平的時間-濃度曲線下面積和血清濃度峰值與給藥劑量呈超比例增加。治療14 d后，在利福平給藥劑量分別為10、20、25、30和35 mg/kg的5組患者的痰液中，細菌負荷量分別下降0.176、0.168、0.167、0.265和0.261 log10CFU/ml。

結論 按利福平35 mg/kg劑量給藥2周是安全的并且耐受性良好。利福平的暴露濃度與給藥劑量存在非線性的正相關，且沒有明顯的上限效應。同時，在給藥劑量較高組患者中細菌負荷量下降程度大于預期。增加利福平給藥劑量可能縮短對藥物敏感的結核病患者的治療療程，下一步將開展深層次臨床試驗，以確定利福平的最佳給藥劑量(臨床試驗號：NCT01392911)。

同濟大學附屬上海市肺科醫院結核病臨床研究中心

上海市結核(肺)重點實驗室

沈彥恒 編譯 孫勤 校審

(本文編輯：薛愛華)

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.05.028

2017-04-04)