自身炎癥性及自身免疫性疾病與糖代謝

謝 杰 艾 菁 闕守紅 劉雅慧 吳芳芳 楊 斌

自身炎癥性及自身免疫性疾病與糖代謝

謝 杰1,2艾 菁2闕守紅2劉雅慧2吳芳芳1,2楊 斌1,2

自身炎癥性及自身免疫性疾病常合并糖代謝紊亂,本文就糖代謝紊亂在部分自身炎癥性及自身免疫性疾病發病中的作用做簡要綜述。

糖代謝； 自身炎癥性疾病； 自身免疫病

自身炎癥性疾病是固有免疫系統參與的，對自體組織、器官造成損害的免疫性炎性疾病；自身免疫性疾病是適應性免疫系統參與的對自身組織造成炎性損害的疾病。然而，研究顯示二者是連續統一且有一定重疊的。隨著2009年免疫性疾病鏈(immunological disease continuum，IDC)被McGonagle等人提出，新的觀點正在逐漸被接受，即自身炎癥性疾病與自身免疫性疾病更可能屬于具有一組臨床表現的同一疾病譜，一端是單純自身炎癥性疾病，另一端是單純自身免疫性疾病，而不符合任何一種單純表現的疾病，則可能屬于中間的交叉類型或過渡類型[1]。例如銀屑病、白塞病等屬于中間型，類風濕性關節炎、SLE等屬于自身免疫為主的多基因病，克羅恩病、潰瘍性結腸炎等屬于自身免疫為主的多基因病。然而，不論是以何種免疫系統參與為主，IDC中的疾病均與機體免疫系統相關，離不開機體的炎癥反應。

機體糖代謝受神經系統、激素及組織器官的共同調節，其中任一環節異常都可能導致糖代謝紊亂。糖代謝紊亂表現的臨床常見疾病如1型糖尿病(Type 1 diabetes mellitus，T1DM)、2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus ，T2DM)是由于胰島素分泌缺陷或其生物作用受損，或兩者兼有引起。臨床以T2DM較為常見。T2DM與胰島素抵抗(insulin resistance; IR)密切相關，而胰島素抵抗與炎癥是密切相關的，炎性細胞因子如腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細胞介素IL-6、IL-1可通過多種機制抑制胰島素信號傳導[2]。T1DM主要是因為B細胞破壞，胰島素絕對缺乏導致。在T1DM中T細胞失衡、促炎因子表達上調與β細胞功能紊亂及凋亡密切相關[3,4]。

越來越多的研究發現自身炎癥性及自身免疫性疾病與糖代謝相關，自身炎癥性及自身免疫性疾病常伴發糖代謝紊亂，二者均與免疫、炎癥相關，可能有共同的發生基礎，抑或通過某些機制相互影響。

1 自身炎癥性及自身免疫性皮膚病與糖代謝紊亂

1.1 系統性紅斑狼瘡 系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種自身免疫炎癥介導的彌漫性結締組織病。研究表明，SLE患者易伴發IR、糖尿病及糖耐量異常[5]，可能是由于SLE患者體內的炎癥因子作用及脂肪組織功能改變促進IR的發生[6]。研究表明SLE患者IR發病率高，且SLE患者的IR與體重指數(BMI)及紅細胞沉降率(ESR)呈正相關[7]。Parra等[8]研究表明，SLE患者伴發代謝綜合征比率較高，伴發代謝綜合征的SLE患者的血液循環中脂肪酸結合蛋白4(FABP4)水平較高，且FABP4的水平與IR呈正相關。FABP4是SLE患者發生代謝紊亂的標志之一， FABP4參與系統性紅斑狼瘡患者的代謝紊亂，影響脂質代謝和胰島素抵抗。SLE患者體內脂肪組織功能改變、FABP4的表達上調可能誘發IR而引起糖代謝紊亂。

1.2 斑禿 斑禿(alopecia areata，AA)是毛囊部的自身免疫反應引起的脫發表現[9]。其發病最重要的機制是毛囊部位T細胞介導的組織局限性自身免疫性反應，主要是Th1細胞因子如IFN-γ, TNF-α, IL-1 和IL-2參與其發病過程[10]。

如同其他一些自身免疫性疾病，AA患者也有伴發糖尿病的報道。與糖尿病發病密切相關的IR和斑禿可能有共同的免疫機制[11]。AyseSerap等人測定了51例AA患者及36名正常對照組的胰島素、C肽、血葡萄糖和IR水平，發現兩組血糖水平無明顯差異，而AA患者的胰島素、C肽、和IR較正常對照組顯著升高。AA患者易伴發糖代謝紊亂的具體機制不明，可能與二者有共同的發病機制有關。AA與胰島素抵抗的發病過程中有很多共同的炎癥因子參與，除了Th1細胞因子如IFN-γ、TNF-α、IL-1外，細胞因子-巨噬細胞趨化抑制因子(MIF)也參與二者的發病過程。MIF不僅在斑禿患者中的水平顯著升高[12]，它還參與代謝性疾病的發病過程，MIF在IR、T1DM及T2DM的病程中起一定作用[13]。另有研究表明，斑禿患者HPV軸活性增高[14]，HPA軸活性增高也可以解釋脫發患者的IR。綜上所述，斑禿患者體內炎性細胞因子水平的變化和HPA軸的激活可能是其IR發病率高的原因。

1.3 銀屑病 銀屑病(psoriasis)是一種T輔助細胞(Th)1/Th17細胞介導的慢性炎癥性疾病。細胞因子介導的T淋巴細胞和角質形成細胞之間的相互作用導致角質形成細胞的過度增殖，從而導致銀屑病斑塊的進一步炎癥[15]。

銀屑病患者常伴發糖代謝紊亂[16]，且糖尿病患者更容易發生銀屑病[17]，兩者之間的相關性目前暫不明確，目前研究表明遺傳因素、免疫因素及生活習慣等可能與銀屑病伴發糖代謝紊亂相關。銀屑病與糖尿病可能存在相同的易感基因，并通過該易感基因相關聯。研究表明蛋白酪氨酸磷酸酶N22與銀屑病和T1DM有關聯[18,19]， CDKAL1與銀屑病和T2DM等疾病有關[20]。除遺傳因素外，銀屑病與糖代謝紊亂有共同的炎癥通路，在這兩種疾病中，T細胞分泌的炎癥細胞因子如TNF-a、IL-6、IL-1β均起到了十分關鍵的作用[2,21,22]。除T細胞分泌的炎癥因子外，脂肪細胞分泌的脂肪因子也參與銀屑病及糖代謝紊亂的發病過程。脂肪細胞分泌多種細胞因子，瘦素和脂聯素是目前研究最多、最重要的兩種，他們不僅與糖代謝相關也參與銀屑病發病[23-25]。除以上因素外，一些學者認為銀屑病與代謝綜合征同屬于身心性疾病，與不良生活方式和自主神經功能紊亂有關[26]。

2 其他自身炎癥性及自身免疫性疾病與糖代謝紊亂

2.1 類風濕關節炎 類風濕關節炎(rheumatoid arthritis, RA)是一個系統性自身免疫性疾病，以慢性、對稱性破壞性多關節滑膜炎為特征，其發病機制尚不清楚，但與免疫、炎癥等因素密切相關。目前，免疫紊亂被認為是RA的主要發病機制。

研究表明，RA患者更容易伴發IR及代謝綜合征[27]，且RA患者體內類風濕因子水平與IR呈正相關[28]。Solomon等對84480例RA患者進行隊列研究，發現RA患者發生糖尿病的風險升高[29]。Dessein等[30]通過HOMA穩態模型對94例RA患者胰島素敏感性進行了評估，發現炎癥程度較高(超敏CRP>1.92 mg/L)的患者相對于炎癥程度低者(超敏CRP<1.92 mg/L)HOMA-IR水平較高，說明炎癥在RA患者發生IR的進展中發揮了重要的作用。細胞因子如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-a等參與RA的發病過程，同時，這些細胞因子與糖代謝密切相關。RA患者的全身炎癥狀態在RA并發糖代謝異常中發揮著重要的作用，它的長期存在可使機體出現IR，最終發展為糖尿病。

2.2 甲狀腺功能亢進癥 甲狀腺功能亢進癥(hyperthyroidism)80%以上是毒性彌漫性甲狀腺腫(Graves病)引起的，Graves病是甲狀腺自身免疫病，T淋巴細胞對甲狀腺內的抗原發生致敏反應，刺激B淋巴細胞，合成針對這些抗原的抗體，T細胞在甲亢中起重要作用。

近年來，研究表明甲狀腺功能亢進癥患者更容易伴發胰島素抵抗、糖耐量異常、糖尿病[31,32]。甲亢患者并發糖尿病的機制為：①腸道葡萄糖吸收增加；②糖原分解增加；③甲亢時存在胰島素抵抗，糖異生增加；④甲亢時易并發低鉀血癥，可造成胰島細胞變性，使胰島素分泌不足，引起高血糖[33]；⑤甲亢時代謝亢進，使胰島素降解加速，導致對胰島素需要量相對增加，分泌增加，但增加的胰島素不足以抑制肝臟葡萄糖產生；⑥甲亢時胰島細胞功能損害，胰島素前體水平升高；⑦有報道指出T3作用于下丘腦室旁核和交感神經系統，參與了肝臟葡萄糖產生的中樞調節通路引起葡萄糖升高[34]；⑧T3可增加細胞內鈣離子濃度，胞內鈣水平升高可以調節胰島素的能力，致使Glut-4 去磷酸化，降低其內在活性，導致鈣誘導的胰島素抵抗[35]。

2.3 炎癥性腸病 炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)是一種病因未明的慢性非特異性腸道炎癥性疾病, 包括潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis, UC)和克羅恩病(Crohn's disease, CD)。迄今為止, 雖然IBD的特異性致病因素尚不明確, 但大量臨床研究和動物實驗表明, 在遺傳易感性的個體中, 免疫系統異常是造成炎癥和組織損傷的內在因素。

目前研究結果顯示IBD與代謝綜合征(MS)在病理生理學上具有相似性。IBD與MS均與免疫反應相關，二者均為慢性炎癥性疾病，體內脂質水平均表現異常，且二者均能增加心血管疾病的風險[36]。研究發現，IBD患者易伴發IR，且UC患者體內炎癥反應程度與IR及胰島素/血糖比率呈正相關。在IBD患者體內炎癥細胞的激活需要“能量呼吁反應”提供自由能，而這種能量中定向程序的一個主要機制是IR，說明IR與IBD體內炎癥反應相關[37]。在炎癥性腸病的系統性炎癥環境中，隨著疾病的活動情況變化，瘦素-胰島素抵抗(IR)的調節作用改變，IBD疾病活動期瘦素水平較高，胰島素抵抗水平也較高[38]，IBD患者體內血糖水平隨著IR水平改變而紊亂。

綜上所述，自身炎癥性及自身免疫性疾病與糖代謝紊亂常常同時出現，在很多方面有著密切聯系。二者可能存在某些共同的發病機制而常伴發出現，抑或是二者的發生存在因果關系。雖然許多學者對于二者間的相互關系進行了研究，但多數是回顧性分析。其發病機制有待進一步探討，尤其一些較有意義的前瞻性臨床研究工作還需要進一步完成。有效的治療方式不僅包括原發疾病還要針對并發癥。

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Autoinflammatorydisease,autoimmunediseaseandglycometabolism

XIEJie1,2,AIJing2,QUEShouhong2,LIUYahui2,WUFangfang1,2,YANGBin1,2.

1.DermatologyHospital,SouthernMedicalUniversity,Guangzhou510091,China; 2.GuangdongProvincialDermatologyHospital,Guangzhou510091,China

XIEJie,E-mail: 348233206@qq.com

Autoinflammatory disease and autoimmune disease are often combined with the disorder of glycometabolism. This review aims to summarize the role of glycometabolism in the pathogenesis of autoinflammatory and autoimmune disease.

glycometabolism; autoinflammatory disease; autoimmune disease

1南方醫科大學皮膚病醫院,廣東廣州,510091 2廣東省皮膚病醫院,廣東廣州,510091

謝杰, E-mail: 348233206@qq.com

(收稿：2016-09-28 修回：2016-10-26)