累加效應，多學科融合勇攀介入新“珠峰”
——第二屆“冠心病學科交叉暨介入治療大會”現場直擊

文圖/《中國醫葒科學》 費 菲

累加效應，多學科融合勇攀介入新“珠峰”
——第二屆“冠心病學科交叉暨介入治療大會”現場直擊

文圖/《中國醫葒科學》 費 菲

隨著國民生活水平的提高,期望壽命的延長和膳食結構的改變,冠心病的發病率和致死致殘率呈現上升態勢，已成為實現“健康中國2030”宏偉目標必須攻克的重大課題。同時，冠心病相關并發癥和合并癥的處理對臨床工作者提出了諸多挑戰，單一學科已難以有效應對涉及多學科的復雜臨床問題，迫切需要向整合醫學模式轉化，實現“一體化健康”。

風翻白浪花千片，雁點青天字一行。

2016年 9月23至25日，第二屆“冠心病學科交叉暨介入治療大會（CMIT）”如約而至，在雁棲湖國際會議中心隆重舉行。延續首屆大會，CMIT2016秉承“整合、交流、轉化、實踐”的辦會宗旨，多學科的專家代表齊聚懷柔，聚焦冠心病，呈現出一場精彩紛呈的學術盛宴。

中國醫師協會心血管內科醫師分會會長、首都醫科大學附屬北京安貞醫院馬長生教授和沈陽軍區總醫院韓雅玲院士擔任大會主席。本屆大會主打學科交叉、冠脈介入、特色培訓和護理護技四大主力版塊，推動我國冠心病防治工作與多學科交流協作、深度融合。

ACS抗栓治療合并出血防治“有道”

中華醫學會心血管病學分會候任主任委員韓雅玲院士——

2016年9月24日，在第二屆冠心病學科交叉暨介入治療大會（CMIT）上，業界翹首以盼的《急性冠脈綜合征抗栓治療合并出血防治多學科專家共識》（下文簡稱《共識》）正式發布。

韓雅玲院士對《共識》的背景、目的及意義進行了介紹。她指出，抗栓治療的發展極大改善了ACS患者的臨床預后，但相關各種出血并發癥也日漸增加。有研究顯示，非穿刺部位出血使ACS圍術期死亡風險增加4倍，發生大出血并發癥的ACS患者比再發心肌梗死的ACS患者1年死亡率更高。出血并發癥已成為阻礙抗栓治療獲益的最大攔路虎。然而，ACS抗栓合并出血的處理卻面臨諸多挑戰，如治療出血和缺血風險升高的相互矛盾；不同部位出血，涉及多學科協作；缺乏明確指南或共識，各醫院甚至各醫療組間處理方式迥異。因此，亟需整合多學科意見形成共識，以利于指導臨床實踐。此《共識》的制定至為重要和及時。

韓院士指出，本《共識》首次在多學科協作的基礎上明確給出了ACS抗栓合并出血處理的臨床路徑，首次制定了處理不同部位出血的具體方案等一系列具有多學科聯合、個體化特色的處理措施，具有很好的臨床指導意義，值得向全國推廣。

聶紹平教授回顧，該《共識》由中國醫師協會心血管內科醫師分會及血栓防治專業委員會，聯合中華醫學會消化內鏡學分會及北京神經內科學會等學術團體，組織10余個相關學科近40位知名專家經多輪討論歷時一年余定稿完成。編撰過程中始終堅持多學科協作的理念，宗旨是提供可有效執行的具體方案，形成“出血的定義與分級”“出血的流行病學”“抗栓藥物導致出血的機制”“抗栓治療的出血風險評估與預防”及“抗栓治療合并出血后的綜合評估與對策”5個部分。《共識》的發布能為臨床醫師在ACS抗栓合并出血的處理中提供可供借鑒的參考與指導。

韓雅玲院士在會上解讀《共識》

中國急需本土ACS臨床大數據

血栓可導致猝死、心肌梗死、卒中和其他重要器官栓塞等問題，平均發生率為8%～15%，致死致殘率為40%～50%，因此患者需要接受抗栓治療。然而，抗栓治療受個體因素影響較大，劑量不足時可導致血栓事件，劑量過大時可導致出血事件等，后果嚴重。

韓雅玲院士呼吁,必須要獲得中國人群的ACS大數據，為什么？一是急性冠脈綜合征（ACS）臨床表現存在差異。對比全球急性冠脈綜合征注冊研究（GRACE）和中國多省市急性冠脈綜合征注冊（SINOGRACE）研究結果顯示，中國急性冠脈綜合征（ACS）臨床表現與全球數據存在較大差異。我國患者不穩定性心絞痛（UA）和ST段抬高型心肌梗死（STEMI）所占ACS比例高于全球數據，非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）的情況則相反（17% vs.32%）。

二是中國人群藥物基因組學特點與西方人群存在差異，不同基因組學特點將影響對藥物的反應性及療效。三項研究顯示中國人群CYP 2C19*2 LOF等位基因攜帶者比例分別為56%、52%和57%，而針對美國人群的一項研究顯示其比例為27%。

三是新型抗栓藥物的劑量在亞太人群中可能并不適用。日本PRASFIT-ACS研究是多中心隨機對照臨床試驗，1363例受試者均為接受PCI的ACS患者。結果顯示，20mg負荷劑量和3.75mg維持劑量普拉格雷（歐美常規劑量60mg/10mg）足以比氯吡格雷降低半年時缺血終點事件，而包括出血事件的其他指標則無變化。

四是支架內血栓危險因素及抗栓治療策略分析也需要多中心大數據支撐。韓雅玲院士團隊開展的一項單中心支架內血栓危險因素及抗栓治療策略分析研究，納入了18 063例PCI患者，篩選出140例支架內血栓患者（急性血栓43例、亞急性50例和遲發性47例），改變其治療策略后，7天后再測血小板功能，隨訪12個月。結果雖然顯示與高劑量雙聯抗血小板治療（DAPT）相比，加用西洛他唑的三聯抗血小板治療可以顯著降低血小板高反應性（HTPR），但血栓和缺血事件減少未達到統計學差異（P＞0.05）。該研究提示，血栓是小概率事件，即使是數據庫病例數達到上萬例的大中心，其單中心大樣本數據庫篩選出的支架血栓患者數量，仍然無法支撐具有統計學意義的臨床結論，因此需通過多中心合作得到中國人群的大數據，獲得具有足夠統計學效力的結論，用于指導臨床決策。

以往相關指南缺乏中國人群證據，“中國式抗栓”的現狀是目前仍缺少高質量的臨床研究，因此亟待補充本土隨機對照臨床試驗大數據。Pubmed數據庫只能檢索出很少的中國本土隨機對照臨床試驗，2005～2013年發表的相關中國指南或專家共識平均引用中國本土論著不足10篇。

為此，韓雅玲院士團隊牽頭進行了多項中國本土研究。中國冠心病患者抗血小板治療注冊登記（國家“十二五”科技支撐計劃課題）由沈陽軍區總醫院和廣東省人民醫院牽頭，覆蓋32省市自治區107家醫院。2011年9月至2014年1月共入選冠心病患者14032例，目前已完成2年隨訪（98.5%）。“十三五”期間預計再入選冠心病患者6000例，總樣本達到2萬例以上，目前正在進行第二年隨訪。研究搜集患者的基因表型、炎癥因子、病史特點、臨床表現，冠狀動脈病變特征、PCI結果，血小板功能篩查等指標，建立一個中國冠心病患者綜合評分量表用于患者風險分層，以指導個體化抗血小板治療。

探索中國式抗栓藥物有效性

多中心、開放、隨機對照的BRIGHT研究結果顯示，在2194例接受直接經皮冠狀動脈介入治療（PCI）的急性心肌梗死（AMI）患者中，與肝素或肝素聯合替羅非班相比，BRIGHT研究30天結果顯示，比伐蘆定改善了臨床凈效應。PCI術中和術后持續靜滴3～4小時比伐蘆定，減少了30天時凈不良臨床事件（NACE）和出血事件，同時有減少支架血栓的傾向，而不良心腦缺血事件三組無差異。急診PCI術后延長應用術中劑量，比伐蘆定對AMI患者安全有效，減少了出血并發癥，且克服了既往相關研究中支架血栓增高的弊端。

BRIGHT研究者們提出的PCI術后持續應用3小時高劑量比伐蘆定的抗栓方案，完全規避了PCI術后急性支架血栓增高的風險。美國心臟協會前主席David P. Faxon教授在美國醫學會雜志（JAMA）發表同期述評，認為BRIGHT研究亦發現了減少支架內血栓的有效策略，BRIGHT研究被JAMA評價為個體化抗栓研究的典范。

國內外多名學者在權威期刊、報紙上發文點評這項研究的突破性意義。2013年美國心臟病學會基金會/美國心臟學會STEMI指南將比伐蘆定歸為ⅠB類推薦，2014年受到HEAT-PPCI研究結果影響，歐洲心臟病學會指南將比伐蘆定歸為ⅡA類推薦。

2016年2月韓雅玲院士牽頭國內88家中心開展PCI圍術期應用比伐蘆定的多中心、大樣本回顧性研究（中華心血管病雜志, 2016，44: 121-127）。納入2013年7月～ 2015年10月間接受PCI且在PCI圍術期應用比伐蘆定的連續病例共3271例。

主要觀察指標為術后30 天內的凈不良臨床事件（包括死亡、心肌梗死、卒中、緊急靶血管血運重建和全部出血），其他觀察指標為30 天主要心腦血管不良事件（包括死亡、心肌梗死、卒中和緊急靶血管血運重建）、全部出血以及支架內血栓。

30天的NACE發 生 率為3.4%，STEMI患 者NACE發生率顯著高于心源性猝死（SCD）和非ST段抬高型急性冠脈綜合征（NSTE-ACS）患者。3種臨床類型冠心病患者在總出血事件上無差異。4例患者（0.13%）發生支架內血栓，其中有3例（0.09%）為急性支架內血栓；1例亞急性支架內血栓發生于術后高劑量延續應用比伐蘆定的NSTE-ACS患者，1例急性支架內血栓發生于術后未應用比伐蘆定的STEMI患者，另有2例急性支架內血栓發生于術后低劑量應用比伐蘆定的STEMI患者，692例STEMI患者PCI術后應用高劑量比伐蘆定無支架血栓發生。69.3%的患者接受術后比伐蘆定持續靜滴，其中46.3%的患者接受高劑量維持靜滴。30 天隨訪時NACE發生率為3.45%，MACCE為2.17%，死亡率1.03%,出血事件1.37%。研究結果提示，我國PCI圍術期治療比伐蘆定可安全有效地應用于不同PCI適應證的冠心病患者，抗凝療效良好，出血風險可控制在較低水平。

英國威爾士大學醫院開展了直接PCI后持續應用高劑量比伐蘆定的單中心回顧性研究，納入了2012年至2014年期間直接PCI后持續應用高劑量比伐蘆定的1395例STEMI患者。結果顯示，比伐蘆定+替羅非班組（n=578）急性支架內血栓4例（0.7%），與肝素+替羅非班組（n=171）差異無統計學意義（P=0.58）。（J Interven Cardiol，2016，29：129-136）

韓雅玲院士介紹，BRIGHT研究結果最近被加入2016年中國冠狀動脈介入治療指南當中，在穩定性心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）或ST段抬高型心肌梗死（STEMI），比伐蘆定都被歸為Ⅰ類推薦。這是中國研究改變中國指南，改變臨床實踐的典型例證。如指南中指出，PCI術中使用比伐蘆定（一次性靜脈注射0.75mg/kg，隨后1.75mg/（kg·h）維持至術后3～4小時)作為普通肝素合用GPI的替代治療（I/A）。

高潤霖院士擔任主要研究者（PI）的大禹研究結果顯示，替格瑞洛用于治療中國ACS患者安全有效。2013年7月至2014年9月，21個省/自治區的104個研究中心的2004例ACS患者中，有2001例進入安全分析集，總體主要出血事件27例（1.3%），缺血事件發生率4.3%（95%CI：3.5-5.3）。真實世界中國ACS患者的回顧性研究，入選6家醫院1970例接受至少1例替格瑞洛治療的ACS患者。研究發現，隨訪2年時的死亡（1.5%）和卒中（0.2%）發生率明顯低于PLATO研究中替格瑞洛組患者隨訪1年時的對應水平（4.5%，1.5%）。同時，替格瑞洛引起2年出血事件（2.3%）低于PLATO大出血（7.9%）、中亞人群（10.0%）和東亞人群（8.0%）。

“中國式抗栓”的出路和探索——

加用西洛他唑的三聯抗血小板治療

臨床需求驅動的抗栓策略創新研究對于血栓高危患者，在沒有替格瑞洛（新型強效P2Y12受體拮抗劑）的時代，沈陽軍區總醫院的一項單中心隨機對照研究，對1212例ACS接受PCI治療的患者隨訪1年結果顯示，阿司匹林+氯吡格雷常規雙聯治療（n=608）與阿司匹林+氯吡格雷加用西洛他唑（n=604）三聯抗血栓治療相比，三聯組高危PCI術后血栓風險可顯著減少49%（P=0.008）。[韓雅玲，等.Am Heart J ，2009，157（4）：733-739]。這一三聯治療新策略多次被權威教科書、述評及專家共識引用，累計被引129次。如Circulation的ACC/AHA共識文件、《美國心臟病學會雜志》急性冠脈綜合征年度進展。

不能耐受長期雙聯抗血小板治療

入選時間為2006年6月至11月，4個國家的59個醫療中心參與，入選2077例患者的CREATE注冊研究結果證實，可降解涂層藥物洗脫支架（DES）術后縮短術后DAPT療程，且安全性更好。較進口第一代DES，新型國產可降解藥物洗脫支架可降低晚期血管事件，抗再狹窄與抗血栓雙重優化，術后6個月DAPT出血風險降低，費用減少50%，安全性和效價比得到提升。同時，另一項由國內32家醫院參加的I LOVE IT-2研究（n=2737），進一步驗證可降解DES術后6個月DAPT的安全性[JACC Cardiovasc Interv，2014，7（12）：1352-1360）]。主要終點6個月DAPT不劣于12個月。[Han YL，Xu B，et al，Circ Cardiovasc Interv，2016，9（2）：e003145 ]。

2016年中國醫師協會心血管內科醫師分會血栓防治專業委員會聯合中華醫學會心血管病學分會介入學組發布的《替格瑞洛臨床應用中國專家共識》中指出，對于STEMI患者，替格瑞洛應盡早使用，推薦在首次醫療接觸時給予負荷劑量180mg，然后維持劑量90mg，2次/d；若患者無法整片吞服，可將替格瑞洛碾碎沖服或鼻胃管給藥；替格瑞洛應與阿司匹林聯合使用至少12個月。

對于非ST段抬高急性冠脈綜合征（NSTE-ACS）患者，對于缺血風險中、高危及計劃行早期侵入性診治的患者，應盡快給予替格瑞洛（負荷劑量180mg，維持劑量90mg，2次/d）；對于行早期保守治療的患者，推薦應用替格瑞洛（負荷劑量180mg，維持劑量90mg，2次/d）；替格瑞洛應與阿司匹林聯合使用至少12個月。

2016 PCI指南對抗血小板治療的推薦

穩定心臟病（SCAD）抗血小板治療推薦，BMS置入后接受6個月DAPT（Ⅰ類推薦，B級證據）；高出血風險患者，DES置入后可考慮縮短DAPT＜6個月，（Ⅱb，A級證據）；高出血風險、需接受不能推遲的非心臟外科手術或同時接受口服抗凝劑治療者，DES置入后可給予1～3個月DAPT（Ⅱb，C級證據）；缺血高危、出血低危的患者，DAPT可維持6個月以上（Ⅱb，C級證據）；對于NSTE-ACS患者，缺血風險高、出血風險低的患者，可考慮在阿司匹林基礎上加用P2Y12受體拮抗劑治療＞1年（Ⅱb，A級證據）。

血小板功能檢測指導的個體化抗血小板治療

中華醫學會心血管病分會的《抗血小板治療中國專家共識》指出，血小板反應多樣性由多個因素決定，基因多態性所致血小板反應性差異對個體臨床結果的影響還不能確定，CYP2C19基因型檢測的臨床應用價值有限，不推薦常規進行。可對高血栓風險的患者聯合進行傳統透光聚集度（LTA）法和新型快速血小板功能檢測。

存在氯吡格雷低反應性時可增加氯吡格雷劑量，加用或換用抗栓藥，但需注意高出血風險；新型P2Y12受體抑制劑可作為治療選擇之一。

2015年在《歐洲心臟病雜志》上發表的血小板功能檢測指導的個體化抗血小板治療OPT研究表明，基于血小板功能監測的個體化抗血小板優化治療可有效減弱高殘留血小板活性（HTPR），并可改善血小板高反應性（HPR）的ACS患者的長期預后。

冠心病抗栓策略創新的方向

沈陽軍區總醫院申報的國家“十三五”慢病重點專項——冠心病血栓事件預測與優化干預技術研究，旨在創建完整的抗栓優化診、防、治體系和示范平臺，破解冠心病抗栓治療瓶頸問題。針對精準預測難、風險控制難、個體化治療難、長期管理難，進行風險評分研究（血栓風險評分、出血風險評分）、支架內血栓研究（支架血栓評分、標準防治流程）、評價標準研究（血小板功能標準、新標記物標準、膠囊內鏡標準）、高危患者干預研究（老年、糖尿病、腎功能不全、合用口服抗凝藥物患者）、動態管理模式研究（行為管理系統、動態風險評價）。

核心目標是減少事件率10%，提高效費比，為臨床醫生提供決策依據。從大數據分析、個體化治療、風險預測、療效評價、新藥本土化應用、新藥研發、依從性隨訪等方面，著手開展冠心病抗血栓治療將是前景廣闊、大有所為，但工作是艱巨的。

全科醫生機制從訴求點找突破

北京醫院院長曾益新院士——

醫學模式的變遷、疾病譜的變化、醫療服務體系的健全呼喚全科醫生，全科醫師制度發展需要新的體制機制。醫學發展正在由以治病為目的和對高科技的無限追求，向預防疾病與損傷，維持和提高健康水平轉變。全科醫生的作用是推廣健康理念，改良生活方式；加強健康管理，控制慢性疾病；早期發現大病（熟人醫療）以及正確處理急病。如果基層沒有好的全科醫師，分級診療只能成為一個難以實現的理想。因此，必須落實預防為主、健康管理的理念。

我們發展全科醫生制度所需的新機制與制度建設，可以借鑒美國凱撒醫療集團模式——美國奧巴馬總統大力推薦的HMO（健康維護組織）典范。該集團成立于20世紀30年代，從健康保險、健康管理到醫療，實行全鏈條的封閉式、會員制管理；建立了醫療一體化網絡化服務體系：38家醫療中心和近1000家社區診所。服務于900萬會員，78%的企業集體購買、17%為政府購買的老人和窮人保險、5%為個人購買，覆蓋美國中西部8個州和哥倫比亞特區；該集團有13萬多員工，其中有1.1萬多名醫師（一半為專科醫生，一半為家庭醫生），4.5萬多名護士。集團年收入420億美元（人均4666美元醫療消費）醫療成本費用比其他醫院低17%。他們十分重視疾病預防、健康管理和教育，深入社區，主動服務及宣傳，每個家庭醫師團隊負責約2000多名會員的健康保健工作。

凱撒醫療集團起源于20世紀30年代，由Kaiser與Garfeld醫師開始醞釀一種新型醫療保險機構。當時美國正在進行大量的基礎建設，1933年的輸水道建設、1938年水庫建設、1941年船廠建設都需要大量工人，經常發生工傷。當時為這些工人提供醫療服務的南加州小鎮“沙漠中心”診所忙閑不均，有時沒有患者，醫護人員沒有收入；一旦出現工傷，則費用昂貴，需要個人全負擔。在新型的醫療保險機制中，由工業集團每月為每名工人預付1.5美元工傷醫保費用，同時從工人工資中扣除5美分轉給Garfield診所作為其他疾病的醫療費用。這樣醫生護士在閑時也有了收入，他們主動開展健康管理和教育，并自發到工地上撿釘子預防工傷的發生，結余的醫療費用可以改善待遇。

這種網絡化服務的制度設計，利益共同體包括保險機構與醫療機構結算后，結余經費在集團內部再分配；集團收入是每年預付的，不會因為多出診多治療而盈利，因此會員越少生病，醫院支出就越低，醫生就能多掙錢；全科醫生與專科醫生（診所與醫療中心）明確分工與密切合作，實現了順暢的雙向轉診。該集團實現了信息化、精細化管理，成為全球第一個擁有自己的人造衛星的醫療機構。

近期深圳市羅湖區參考這一模式進行了基層醫療新機制試點，按項目付費簡單、易操作。在100多萬人口的整個區域內實行一體化醫療資源整合管理，實行總額預付+按人頭付費，在開始時評價指標比較復雜，由于評價指標合理科學，對居民進行正確引導，健康管理開展得越好，結余的醫療費用越多，醫護人員的收入越多。把醫護人員的利益和居民的需求統一起來，利益一致才可能形成一個持續發展的機制。

過低膽固醇水平也需警惕冠心病

北京市心肺血管疾病研究所主任趙冬教授——

北京市心肺血管疾病研究所主任趙冬教授介紹了動脈粥樣硬化（AS）病變的歷史以及與膽固醇的關系。2013年《柳葉刀》[The Lancet, 2013, 381（9873）：1211-1222]發表的一篇文章指出，動脈粥樣硬化病變實際上跨越了人類4000年歷史，早在古埃及時期就已經存在。通過對137多例最早為4000年前古埃及和古秘魯、北美的木乃伊進行了計算機斷層掃描后發現，主動脈、頸動脈、髂動脈、冠狀動脈等不同部位的動脈血管中發現了鈣化的斑塊，可認為已經產生了動脈粥樣硬化疾病。

在137例木乃伊中有1/3（34%）的動脈粥樣硬化疾病檢出率，在1～2個血管床發生了病變，有的甚至發生了4～5個血管性病變。病變最多見于髂動脈，其次是主動脈。當時的人均壽命和現在是不能相比的，動脈粥樣硬化病變程度與估算的平均死亡年齡統計結果顯示，發生動脈粥樣硬化與年齡相關，沒有發生動脈粥樣硬化的是32歲，到42歲發生了中度動脈粥樣硬化病變，而44歲則發生了中重度動脈粥樣硬化病變。在不同年齡組中動脈粥樣硬化病變的患病率來看，小于30歲組（n=45）為15%，而30～39歲組（n=22）達到30%以上，40～49歲達到50%以上（n=43）。

世界衛生組織心血管病人群監測方案（WHOMonica方案）是一項世界范圍內的心血管病流行病學10年協作研究，28個國家的44個中心參加，北京心肺血管中心流行病學研究室參加這項協作，統計出冠心病事件發病率為：1991年至1993年，35歲至64歲，1/100 000。

Monica方案研究結果顯示，中國腦血管病事件發病率高，居于前位，而冠心病事件發病率低，排名較靠后。當時我國人群的血清總膽固醇和體重指數低于國際平均水平。單因素相關及多因素回歸分析結果顯示，血清膽固醇水平是冠心病事件發病率的顯著預測因素。

1992年北京市心肺血管疾病研究所牽頭組織的國家“八五”科技攻關項目——由11省市3萬人的心血管病發病、死亡和危險因素前瞻研究隨訪了10年調查基線時冠心病事件的主要危險因素。將總膽固醇（TC）水平與不同類型心血管病發病風險進行了比較，調整了年齡、性別、SBP、HDL-C、吸煙、糖尿病、BMI等危險因素。按現在指南分層標準，認為TC水平＜5.14mmol/L（200mg/dL）為正常，＞240mg/dL為高膽固醇血癥的診斷依據。將TC水平＜200mg/dL作為參照標準，隨著膽固醇水平的增高，心血管病呈現升高趨勢，尤其是冠心病發病率增多。但膽固醇水平高，出血性卒中發病率是下降的。是否膽固醇水平達到200mg/dL才需要引起重視？其實不是的，我們把膽固醇進一步分層發現，當膽固醇水平低于200mg/dL時，與心血管病的關系也是密切的。在低于140mg/dL時，冠心病發病風險不低，而高于140mg/dL時，冠心病發病率明顯增高。當膽固醇水平高時，急性腦卒中出現下降的變化，說明膽固醇和冠心病關系更為密切。