MMP-9基因與食管癌發生、發展的研究進展

李波 李德川

MMP-9基因與食管癌發生、發展的研究進展

李波 李德川

基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）是MMPs家族的主要成員之一。近年來的多項研究提示MMP-9過度表達可能是引發食管癌的原因之一，并與食管腫瘤的分化、侵襲、轉移、分期和預后等密切相關，可以作為食管癌臨床診斷和治療的新靶點。本文綜述了近年的相關文獻，旨在初步探討MMP-9在食管癌中的基礎研究結果和臨床應用可能。

基質金屬蛋白酶-9 食管癌 預后

食管癌是我國目前常見的消化道惡性腫瘤之一，具有惡性程度高、轉移發生早、患者生存質量差及明顯的區域發病等特點。根據2015年的統計數據，全國范圍內共有47.79萬例新發食管癌和37.50萬例死亡病例，發病率和死亡率分別位居第三位和第四位[1]。隨著現代生物技術及醫療手段的快速發展，食管癌的診斷和治療都已取得了較大進步，但整體來講仍是預后較差的腫瘤之一，總體5年生存率在20%左右[2]。目前食管癌的防治工作依然艱巨，近年來國內外開展了許多基礎研究尋找早期診斷、個體化治療及評估預后的新型有效靶點，基質金屬蛋白酶-9（matrix metallopeptidase 9，MMP-9）就是其中的熱點之一。

1 MMP-9基因

MMP-9基因定位于20q13.12，含有7 654個堿基，其編碼的MMP-9蛋白由707個氨基酸構成，相對分子質量為78 458Da。MMP-9作為MMPs家族的主要成員，參與了創傷修復、血管形成、炎癥反應及結締組織病等多種生理病理過程。在腫瘤學研究方面，因其可降解細胞外基質(extracelluar matrix，ECM）和基底膜中成分，使腫瘤細胞突破原發部位而發生侵襲和轉移，從而在腫瘤侵襲轉移、間質血管新生中發揮重要作用[3]。

2 MMP-9基因與食管癌發病

Herszenyi等[4]分析了處于食管腺癌不同演進階段的51例病例，包括正常食管、反流性食管炎、Barrett食管、食管腺癌共4組類型，結果發現MMP-9基因的表達量在正常食管組織→Barrett食管→食管腺癌組織這個順序上呈明顯上升趨勢，組間存在統計學差異，因此認為MMP-9基因表達增加是促使食管發生癌變的早期事件。Davelaar等[5]則在食管細胞株和小鼠模型上進行驗證，發現Barrett’s食管和腺癌細胞株中MMP-9的表達明顯高于正常細胞株，并提出將MMP-9檢測作為鑒別食管癌和增生性食管炎標志物的可行性。Wu等[6]對264例食管鱗癌患者和健康對照者進行了MMP-9基因的單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphisms，SNP）分析，發現病例組和對照組間MMP-9基因的p574R多態性存在顯著差異，與p574R CC基因型相比，p574R GG基因型罹患食管鱗癌的風險顯著增加（OR：4.08，95%CI：1.58~10.52，P=0.00）。相較于 279R-574P 單倍型，279R-574R 單倍型（OR：3.52，95%CI：1.99~6.25）和 279Q-574P 單倍型（OR：2.16，95%CI：1.07~4.35）也可明顯增加食管癌的發病風險。

3 MMP-9基因與食管癌進展

Gu等[7]采用免疫組化法檢測了208例食管鱗癌組織中MMP-9基因表達情況，發現49.0%的患者存在MMP-9基因的過度表達，結合臨床資料分析提示MMP-9基因的高表達與腫瘤分化程度（P=0.001）、血管浸潤情況（P=0.027）和淋巴結轉移情況（P=0.027）相關。Li等[8]用組織芯片法對比檢測了58例食管鱗癌組織和癌旁正常組織，發現60.3%的腫瘤組織存在MMP-9基因高表達，與癌旁正常組織中8.9%高表達率存在顯著差異，然后他們用免疫組化法進一步檢測了70例食管鱗癌組織標本中MMP-9蛋白的表達情況[9]，發現MMP-9蛋白高表達與腫瘤分化程度（P=0.003）、淋巴結轉移情況（P=0.016）相關。這些結果均提示MMP-9基因的高表達與食管腫瘤的分化形成和局部進展明顯相關，MMP-9基因高表達可能是食管癌發生、發展在分子水平上的一個啟動機制或中間環節。El-Kenawy等[10]還發現在MMP-9基因高表達患者中，其腫瘤局部微血管密度明顯大于MMP-9基因低表達患者（P=0.002），并發現MMP-9基因表達的高低能反映腫瘤細胞的侵襲能力，同時可為診斷不同的病理類型提供參考，這也間接提示MMP-9基因作為食管癌腫瘤標志物的可能性。

4 MMP-9基因與食管癌預后

Tanioka等[11]采用免疫組化法檢測了55例食管癌（包括鱗癌和腺癌）組織中的MMP-9基因表達情況，同時對其病例進行隨訪和生存分析后發現MMP-9基因高表達的患者總體生存率明顯低于MMP-9基因低表達的患者，結合病理分析其原因為MMP-9基因過度表達導致淋巴結轉移和遠處轉移發生概率增加所致。Gu等[7]的研究結果也存在類似上述生存率上的差異，提示食管癌患者MMP-9基因的高表達與不良預后有關。Zhang等[12]將226例食管鱗癌患者的隨訪情況與MMP-9 SNP進行相關的生存分析，結果發現攜帶MMP9-1562 CC基因型的患者較MMP9-1562 TT基因型預后較差（HR=2.97，95%CI：1.25-6.87，P=0.005）。Zeng 等[13]對2000-2011年35項研究共2 442例食管癌患者進行Meta分析，發現MMP-9基因的表達情況與腫瘤分化、浸潤深度、淋巴結轉移、血管浸潤和預后情況等顯著相關，生存分析更是提示MMP-9基因表達是食管癌患者預后的獨立預測因子。

綜上所述，MMP-9基因的表達情況與食管癌發生、發展的多個環節顯著相關，但這種關聯只用其單純的酶解功能顯然不能完全解釋，因此很多研究者希望能在作用機制和信號通路上進行進一步的研究。Allott等[14]在食管腺癌患者組織標本研究中發現MMP-9基因過表達與p53基因表達下降相關。Fung等[15]則認為MMP-9的過表達可抑制E-鈣黏蛋白的活性，從而導致腫瘤細胞容易發生轉移。但以往的這些研究也僅僅是提示MMP-9基因與部分腫瘤標志物或信號通路存在關聯[16-17]，進而導致腫瘤進展的可能性，但這些關聯尚未形成一套完整成熟的體系，不具備強有力的證據，因此有待于從基因和分子水平上進行進一步的研究。

另外，在其臨床應用方面，亦有研究人員已經作了部分的嘗試。例如建立用ELISA檢測患者外周血清中MMP-9蛋白濃度來診斷食管癌的方法，其實驗結果證實有70%~75%的靈敏度，如果加上SCC－Ag的聯合檢測，靈敏度可提高至92%~97%，這些結果提示MMP-9有可能作為提示診斷的標志物[18-19]，但考慮到MMP-9基因生理作用的廣泛性，其準確性有待探討。

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10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.22.2016-906

310022 杭州，浙江省腫瘤醫院腫瘤外科

李德川，E-mail：dechuanli@126.com

2016-10-22）

馬雯娜）