中西醫(yī)治療動脈粥樣硬化作用機制的研究進展

王璐玲，張曉峰

中西醫(yī)治療動脈粥樣硬化作用機制的研究進展

王璐玲，張曉峰

動脈粥樣硬化(AS)是一種多種復雜因素作用于血管壁導致內(nèi)皮損傷后的一系列進展性病理變化過程，是造成缺血性心腦血管病的主要病理基礎。近年來，AS的發(fā)病率在我國呈明顯的上升趨勢，本病已經(jīng)成為國內(nèi)的一個研究熱點。本文綜述了動脈粥樣硬化的發(fā)生機制及治療藥物新進展。

動脈粥樣硬化；作用機制；中西醫(yī)結(jié)合；心血管疾病

動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是發(fā)達國家和許多發(fā)展中國家引起病人死亡的原因之一，雖然現(xiàn)在已經(jīng)將各種類型的藥物和療法用于治療動脈粥樣硬化，但其仍然是引起病人死亡率主要原因。從現(xiàn)代醫(yī)學角度出發(fā)，AS的病因尚未完全確定，AS指數(shù)與肥胖、高血壓、同型半胱氨酸、尿酸及血脂參數(shù)呈一定相關性，能夠更加準確地評估血脂代謝綜合征發(fā)生的危險度[1]。

1 動脈粥樣硬化的發(fā)病機制

動脈粥樣硬化性心血管病(ASCVD)是引起心腦血管事件的常見疾病，AS是一種脂質(zhì)代謝與炎癥性血管病變[2]。巨噬細胞在動脈粥樣硬化免疫應答中發(fā)揮著重要作用，巨噬細胞是泡沫細胞的主要來源，也是動脈粥樣硬化病變的標志。因此，巨噬細胞在動脈粥樣硬化的病理生理中的作用越來越被重視[3]。現(xiàn)代醫(yī)學認為巨噬細胞、平滑肌細胞(SMC)和血管內(nèi)皮細胞對動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展起著關鍵的作用，隨著血管內(nèi)皮細胞中巨噬細胞凋亡以及其功能缺陷，將會促進斑塊壞死和不穩(wěn)定性，這會引起血栓和心血管疾病的發(fā)生[4]。巨噬細胞自噬是由溶酶體系統(tǒng)降解胞內(nèi)受損、變性及衰老的蛋白質(zhì)與細胞器的過程，基礎水平的自噬可保護細胞免受環(huán)境刺激影響，對于控制動脈粥樣硬化進程具有重要意義，反之過度自噬則導致細胞死亡，斑塊失穩(wěn)[5]。然而，研究表明巨噬細胞自噬現(xiàn)象(autophagy)對人體起著保護作用，這可以將多余膽固醇排除。這為臨床提供了一個新的治療方向[6-7]。劉雪琴等[8]研究得出通過阻斷巨噬細胞上的Kvl.3通道可以促進巨噬細胞向著具有抗炎作用的M2型巨噬細胞分化。

CD40/CD40L是炎癥免疫反應的樞紐，參與動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展乃至斑塊破裂的全過程[9]。原發(fā)性高血壓病人動態(tài)動脈硬化指數(shù)與頸動脈粥樣硬化關系密切[10]。實驗研究提示，尿酸影響血管壁細胞和基質(zhì)，作用機制較為復雜，涉及炎癥反應、氧化應激、免疫調(diào)節(jié)等方面[11]。類風濕關節(jié)炎病人血尿酸、同型半胱氨酸(Hcy)、高敏C反應蛋白(hs-CRP)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平和病程與動脈粥樣硬化的發(fā)生率相關[12]。炎性反應參與了2型糖尿病病人頸動脈粥樣硬化的發(fā)病過程，血清炎性因子水平可以在一定程度上反映糖尿病病人的頸動脈粥樣硬化程度[13]。血清hs-CRP含量與糖尿病頸動脈粥樣硬化的發(fā)生有一定相關性，合并頸動脈粥樣硬化尤其是伴有頸動脈斑塊病人的血清hs-CRP異常率顯著高于無頸動脈病變病人，高血壓對血清hs-CRP與頸動脈粥樣硬化之間的相關性可能產(chǎn)生影響[14]。

基因方面，對氧磷酶(PON)基因簇包含3個相鄰的基因，即PON1、PON2和PON3。在生理條件下，他們的行為使多不飽和脂肪酸的代謝產(chǎn)物和同型半胱氨酸內(nèi)酯等化合物，通過凈化氧化低密度脂蛋白和同型半胱氨酸硫內(nèi)酯，防止動脈粥樣硬化和冠狀動脈疾病，已通過體外和體內(nèi)實驗證據(jù)證明。總之，無論是以前的結(jié)果和正在進行的研究提供的證據(jù)，使PON集群治療動脈粥樣硬化的潛在目標[15]。microRNA參與調(diào)控動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展過程中各個環(huán)節(jié)的炎性細胞(包括血管內(nèi)皮細胞和單核/巨噬細胞)的發(fā)育、分化及其功能的執(zhí)行[16]。

2 西醫(yī)對本病的治療

西藥類藥物主要包括調(diào)脂藥、抗血小板藥、擴張血管藥、抗凝藥等。在對穩(wěn)定、逆轉(zhuǎn)AS斑塊的研究進程中，他汀類藥物無疑起到舉足輕重的作用[17]。袁璟等[18]認為低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)不是他汀類藥物治療AS的唯一靶標，炎癥標記物hs-CRP也是他汀治療的重要靶標。吡格列酮和辛伐他汀可以抑制炎癥反應、調(diào)節(jié)血脂，抑制CD40-CD40L信號通路抑制動脈粥樣硬化的形成。因此，格列酮與辛伐他汀聯(lián)合應用具有協(xié)同效應[19]。辛伐他汀和伊伐布雷定明顯抑制家兔主動脈內(nèi)膜增生和氧化應激導致高脂血癥[20]。研究結(jié)果顯示，替米沙坦顯著增高原發(fā)性高血壓病人血清脂聯(lián)素水平，抑制頸動脈粥樣硬化的進展[21]。司巧梅等[22]研究顯示阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療急性大動脈粥樣硬化性腦梗死的療效顯著。立普妥聯(lián)合阿司匹林治療能明顯縮小或穩(wěn)定頸動脈粥樣硬化斑塊，顯著降低Hcy及hs-CRP水平[23]。

納米技術與磁共振成像允許在冠狀動脈或頸動脈斑塊的血管成像，納米顆粒懸浮液用輸液導管或植入型給藥是一種新的和潛在的更有效的選擇治療方法[24]。

此外，高密度脂蛋白的保護作用的額外支持來自動物模型和藥物試驗。載脂蛋白A-I表達在動脈粥樣硬化增加HDL水平的小鼠模型，減少斑塊的形成和進展顯著[25-26]。

頸動脈粥樣硬化在老年病人中較常見，動脈硬化是缺血性腦血管病發(fā)病的基礎。頸動脈供應腦部血流量占全腦總血流量的70%～80%。頸動脈粥樣硬化指頸動脈壁內(nèi)膜發(fā)生脂質(zhì)的沉積，使內(nèi)中膜增厚，形成斑塊甚至潰瘍，導致管腔狹窄[27]。研究發(fā)現(xiàn)糖尿病和不穩(wěn)定頸動脈粥樣硬化斑塊是動脈粥樣硬化性腦梗死復發(fā)的獨立危險因素[28]。在眾多腦血管疾病的危險因素中，頸動脈病變尤其是頸動脈粥樣硬化造成的頸動脈狹窄占據(jù)首要地位。彩色多普勒超聲能夠?qū)︻i動脈粥樣硬化情況做出準確評價，對于缺血性腦血管病的預測具有重要臨床意義[29]。

3 中醫(yī)對本病的治療

根據(jù)中醫(yī)學理論，AS多見于中醫(yī)“瘀血”“痰濁”的范疇。本病病在血脈，而根在臟腑，其主要病機可歸納為虛-痰-瘀-毒，五臟之虛，加之痰濁、血瘀、毒邪等實邪所致本虛標實之證[30]。現(xiàn)代中醫(yī)理論多從痰、毒、瘀來解釋AS的發(fā)病機制。從瘀證產(chǎn)生以及“瘀”與動脈粥樣硬化炎癥反應理論的相似性出發(fā)，活血通絡-抑制炎癥反應-抑制斑塊形成并穩(wěn)定斑塊-活血通絡是中藥干預動脈硬化進展的思路[31]。在單味中藥以活血、益氣養(yǎng)陰、清熱解毒類中藥值得關注，中藥復方中則以具有化痰祛瘀、益氣活血等功效的復方研究頗多[32]。

3.1 活血藥 活血藥物在AS中的臨床應用及動物實驗研究在近10年來得到了廣泛的關注，這可能與中藥活血藥具有活血化瘀、通絡止痛的功效有關。王景尚等[33]通過綜述活血化瘀中藥干預動脈粥樣硬化作用機制的研究進展，認為其作用機制主要有調(diào)節(jié)脂代謝、抗脂質(zhì)過氧化、抑制血管平滑肌細胞增殖及遷移、抗炎、抗凝和保護血管內(nèi)皮細胞等。胡金萍[34]觀察在常規(guī)用他汀類藥物治療基礎上加用活血化瘀中藥對冠狀動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的影響，兩組病人治療后病情均有明顯的改善。馬杰等[35]從祛痰化瘀法治療動脈粥樣硬化的臨床與實驗研究，認為與痰濁的物質(zhì)基礎比較，血瘀證的發(fā)生往往在痰濁證之后，是屬于AS的較晚階段，也印證了中醫(yī)久病皆瘀、瘀多夾痰的理論。胡建芳等[36]觀察參七脈心通膠囊對頸動脈硬化并高脂血癥病人的血脂、血清一氧化氮(NO)、血漿內(nèi)皮素(ET)水平的影響，認為參七脈心通膠囊對高脂血癥并頸動脈硬化病人的血管內(nèi)皮功能有明顯保護作用。張國英等[37]觀察益氣化痰活血法對高血壓病氣虛痰瘀證互結(jié)證病人頸動脈粥樣硬化的影響，得出益氣化痰活血法中藥具有改善高血壓病頸動脈粥樣硬化的作用。王永剛等[38]采用丹黃通脈膠囊(由丹參、人參、葛根、三七粉，按3∶2∶1∶0.5的比例配伍)治療頸動脈粥樣硬化性狹窄，結(jié)果顯示：丹黃通脈膠囊治療6個月能夠明顯降低病人的血脂、高敏C反應蛋白和同型半胱氨酸水平。

3.2 化痰調(diào)脂藥 趙華云等[39]觀察山楂消脂膠囊對非急性期冠心病痰瘀證病人頸動脈內(nèi)中膜厚度(IMT)和心腦血管事件發(fā)生率的影響，結(jié)果顯示本藥可能通過降低冠心病病人動脈斑塊中的脂質(zhì)含量，抗炎癥反應，減輕頸動脈內(nèi)中膜的厚度，從而穩(wěn)定斑塊，減少急性心腦血管事件的發(fā)生。賈愛明等[40]通過觀察復方芪參降脂飲對頸動脈粥樣硬化病人易損斑塊穩(wěn)定性的影響，按中醫(yī)辨證分為痰濕阻滯證、瘀阻脈絡證、濁毒內(nèi)蘊證和肝腎虧虛證、氣虛證5型。給予復方芪參降脂飲口服，療程為6個月。檢查各證型病人治療前后頸動脈斑塊內(nèi)膜中層厚度、斑塊面積、斑塊積分及血脂、高敏C-反應蛋白變化。結(jié)果顯示復方芪參降脂飲對穩(wěn)定瘀血、濁毒、氣虛證易損斑塊效果明顯。

倪小鷗等[41]通過觀察搜風祛痰中藥對ApoE基因敲除小鼠動脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊自噬相關蛋白beclin1和LC3的影響，結(jié)果表明搜風祛痰中藥復方穩(wěn)斑湯與西藥阿托伐他汀鈣片治療AS的效果具有相同作用，搜風祛痰中藥復方穩(wěn)斑湯可以提高beclin 1與LC3的蛋白表達。張寒雪等[42]通過觀察中藥復合干預對冠心病陽虛血瘀證病人血漿同型半胱氨酸的影響，得出中藥復合干預可以降低冠心病陽虛血瘀證病人血漿Hcy水平。張湜等[43]觀察搜風祛痰中藥復方穩(wěn)斑湯對ApoE基因敲除小鼠動脈粥樣硬化易損斑塊Beclin-1和Bcl-2基因表達的影響，結(jié)論：搜風祛痰中藥復方穩(wěn)斑湯可能通過上調(diào)ApoE基因敲除小鼠AS易損斑塊中Beclin-1和Bcl-2的基因表達而干預AS不穩(wěn)定斑塊的形成及破裂，具有良好的心血管保護作用。劉龍濤等[44]認為降脂紅曲微粉具有肯定的調(diào)脂、抗動脈粥樣硬化作用，與血脂康和洛伐他汀療效相當，且安全性高。

3.3 清熱藥物及其他方法 中醫(yī)理論認為炎癥因子屬于中醫(yī)學中“毒”的范疇，所以中藥在治療AS中清熱解毒藥也成為一大類。周明學等[45]研究認為，虎杖提取物和大黃醇提物可明顯降低ApoE基因敲除小鼠血清炎癥標志物hs-CRP及sCD40L水平，其效果優(yōu)于單純活血或解毒組，但對過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR-γ)和核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)的作用并不明顯。黃連作為清熱解毒的中藥，具有很強的抗炎作用。黃連提取物對于血管炎癥因子及炎癥產(chǎn)物的作用主要通過動物實驗得以體現(xiàn)。黃連及其提取物，特別是黃連素在臨床中應用中效果顯著。尤其是在西藥副作用較大、病人耐藥性產(chǎn)生的基礎上，黃連及其提取物的合理應用對于治療各種心血管疾病具有很大優(yōu)勢[46]。荷葉堿能夠降低血脂異常及血清炎癥，并減少血管壁炎癥，這一作用可能與調(diào)控NF-κB有關；同時荷葉堿可能通過調(diào)控基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)及金屬蛋白酶組織抑制因子-2(TIMP-2)進一步影響動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展[47]。常小榮等[48]認為隔藥餅灸能通過激活AS兔主動脈內(nèi)皮細胞PPAR-γ的蛋白表達，起到延遲AS斑塊形成的作用。張文來等[49]認為針灸對改善頸動脈硬化及頸動脈血流狀況有較好療效，有助于減輕和防止缺血性腦血管病的發(fā)生和發(fā)展。李夢等[50]研究針刺對冠狀動脈粥樣硬化性心臟病模型大鼠血脂水平及CD40L、基質(zhì)金屬蛋白酶-9表達的影響，研究顯示針刺預防和治療均可明顯改善冠狀動脈粥樣硬化性心臟病大鼠血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、HDL-C、LDL-C含量及冠狀動脈組織CD40L、MMP-9蛋白表達，針刺對CD40L、MMP-9蛋白表達的調(diào)節(jié)作用可能是其治療冠心病的主要機制之一。

總之，雖然從現(xiàn)代醫(yī)學角度出發(fā)，AS的病因尚未完全確定，但中藥治療本病已經(jīng)取得了長足的進步，相關的新藥也在不斷的開發(fā)，以期從靶向治療方面取得新的突破。目前臨床主要從痰濁、血瘀、毒邪三個方面用法來治療和控制本病的發(fā)展，中醫(yī)藥治療具有多靶點干預的優(yōu)勢，中醫(yī)辨證論治AS有望在一定程度上穩(wěn)定斑塊，減少心腦血管事件的發(fā)生。總之，應該采用中醫(yī)辨證與西醫(yī)辨病相結(jié)合的診斷方法，建立統(tǒng)一分型標準，進行大樣本前瞻性的研究，為中醫(yī)治療AS提供可信、有效的證據(jù)，使該病的中醫(yī)治療規(guī)范化。

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(本文編輯郭懷印)

上海市衛(wèi)生局課題(No.20114057)

上海中醫(yī)藥大學附屬上海市中醫(yī)醫(yī)院(上海 200071)

張曉峰，E-mail：xfzhang0387@sina.com

R543.5 R256.2

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.07.014

1672-1349(2017)07-0816-04

2016-11-06)

引用信息：王璐玲，張曉峰.中西醫(yī)治療動脈粥樣硬化作用機制的研究進展[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(7)：816-819.